Djup hjärnstimulering vid Alzheimers sjukdom: biomarkörer och dosoptimering

Bakgrund/motiv:

Trots år av erkännande och försök till behandling förblir Alzheimers sjukdom (AD) ett genomgripande och utmanande tillstånd, med en obönhörlig progression till allvarlig funktionsnedsättning och död när en diagnos väl har ställts. De senaste försöken med farmakologiska läkemedel har i bästa fall gett mycket blygsamma resultat. Det finns därför ingen behandling för AD som avsevärt bromsar dess progression och förändrar den metaboliska miljön i AD-hjärnor.

Vi har genomfört och publicerat världens första fas I-säkerhets- och genomförbarhetsstudie av djup hjärnstimulering (DBS) för tidig Alzheimers sjukdom och den första randomiserade, placebokontrollerade fas II-studien av DBS i samma population. Dessa försök har haft följande tre syften: 1) att fastställa säkerheten för DBS i AD, 2) studera den möjliga avmattningen av kognitiv nedgång i AD, och 3) studera sambandet mellan fokal hjärnstimulering och metabola förändringar i regioner som är kända för att vara påverkade av AD neurodegeneration.

Med denna bakgrund vill vi nu fortsätta och utöka vår DBS för AD-försök. Bakgrunden till den för närvarande föreslagna studien är att optimera patientval och stimuleringsparameterdos för DBS för AD. Vi kommer att mäta effekterna av DBS på hjärnans amyloidbelastning, på cerebrospinalvätska (CSF) Alzheimers proteinmetaboliter och kommer att screena olika stimuleringsparametrar för deras akuta effekter på minnesfunktionen. Den senare kommer att användas i ett försök att definiera den optimala stimuleringsdosen.

Betydelsen av denna studie är tvåfaldig: 1) En möjlig demonstration av att DBS direkt kan påverka hjärnpatologin vid AD mätt med amyloidavbildning och CSF-proteinförändringar, vilket ger en verkningsmekanism för dess kliniska effekter, och 2) den första studie för att empiriskt fastställa, med hjälp av en minnesuppgift, de optimala stimuleringsparametrarna för DBS-patienter för att förbättra minnesfunktionen.

Studiemål:

1. Inverkan av DBS på AD-patologi

   Tidiga resultat tyder på att DBS kan påverka kognitiva funktioner och minnesfunktioner hos patienter med tidig Alzheimers sjukdom (AD). Det är dock inte klart om DBS direkt kan påverka patologi i AD, såsom CSF-proteinbiomarkörer och amyloidplackbelastning i hjärnan. Syftet med denna studie är att analysera CSF och hjärnans plackbelastning före och efter operation för att avgöra om DBS påverkar patologi i centrala nervsystemet associerad med AD.

2. Dosoptimering

För närvarande väljer man den optimala stimuleringsdosen för patienter med icke-motoriska tillstånd (dvs. Alzheimers sjukdom, depression, tvångssyndrom) utförs till stor del godtyckligt och lånar mycket från inställningar som används i motoriska tillstånd (dvs. Parkinsons sjukdom, tremor). Syftet med denna studie är att etablera ett kliniskt meningsfullt dosoptimeringstest som kommer att använda patienternas prestation på en experimentell minnesuppgift för att bestämma de optimala stimuleringsinställningarna.

Studiehypoteser:

Vår studie har följande utforskande hypoteser:

i. DBS kan leda till förändringar i CSF-biomarkörer för AD-patologi, inklusive tau, fosforylerad tau och beta-amyloid, i överensstämmelse med plackclearance ii. DBS kan leda till minskningar av plackbördan, vilket visas av amyloid PET-avbildning iii. Den optimala dosen av hjärnstimulering, som maximerar fördelarna och minimerar biverkningar, kan väljas med hjälp av en akut minnesuppgift som utförs under den postoperativa perioden.

Design och metodik:

Detta är en öppen, prospektiv studie utformad för att mäta inverkan av DBS på AD hjärnpatologi och för att optimera val av stimuleringsparametrar postoperativt. Tolv (12) patienter kommer att inskrivas och opereras och följas på ett öppet sätt. Alla ämnen kommer att följas till ett gemensamt slutdatum, vilket kommer att vara vid den tidpunkt då det senast inskrivna ämnet följs i 12 månader.

Patientval och registrering:

1. Förbehandlingsprocedurer

   Schemat för enskilda ämnen beskrivs nedan i tabellformat och visas i figur 1 som ett flödesschema. Denna studie är uppdelad i fyra faser: screening, baseline, kirurgi och på-stimulering. Alla patienter kommer att rekryteras genom minneskliniken på Toronto Western Hospital och lokala annonser. Patienter som uppfyller kriterierna för inkludering/uteslutning kommer att kontaktas för deltagande. Det kommer att finnas två distinkta perioder av informerat samtycke i denna studie: den första, för att tillåta studieutredare att screena patienter för studieinkludering, och den andra, för att formellt registrera patienter i studien. Figur 1 beskriver processen som kommer att äga rum för identifierade patienter och det uppskattade antalet individuella försökspersoner i varje steg.

   När patienterna har identifierats av studieneurologen kommer samtycke till screening att erhållas. Detta samtycke kommer att signalera inträde i den första fasen av studien och indikerar att patienten uppfyller inklusions-/exkluderingskriterier. Under screeningbesöket kommer patienter att genomgå en anamnes och allmän fysisk undersökning, läkemedelsscreening, elektrokardiogram, relevant preoperativt blodarbete, neuropsykologisk testning och psykiatrisk screening: Alzheimers Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale(ADAS-Cog) Clinical Dementia Rating (CDR) skala, Neuropsychiatric Inventory (NPI), Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), Cornell Scale for Depression in Dementia (CSDD), Young Mania Rating Scale (YMRS), som kommer att användas för att klassificera deltagare efter inkludering/ exklusions kriterier. När screeningen är klar kommer patienterna att diskuteras av studieteamet för att avgöra om de ska fortsätta i studien och gå vidare till baslinjestadiet.

   Baslinjestadiet kommer att kräva ytterligare ett informerat samtycke, eftersom detta steg signalerar inträde i den formella rättegången. Baslinjeutredningar kommer att påbörjas inom 2 månader efter undertecknande av baseline-samtycke och kan ske upp till inom 1 dag efter operationen ("implantation"). Baslinjeundersökningar kommer att omfatta alla tester och undersökningar gjorda under screening (förutom EKG), med tillägg av: Alzheimers sjukdom Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory 23-item Scale (ADCS-ADL23), Hopkins Verbal Learning Test (HVLT) , neuroimaging (MRI och Amyloid PET) samt en lumbalpunktion (LP) för AD-proteinmarkörer. Deltagarna kommer också att utföra akuta experimentella minnesuppgifter som kommer att användas i "doseringsfasen", för att bekanta dem med proceduren. För dessa minnesuppgifter kommer patienterna att se stimuli (t.ex. föremål, ansikten, scener, ord) och sedan uppmanas att komma ihåg dem. Dessutom kommer en experimentell visuell associativ igenkänningsuppgift, som är en förenklad version av den som var avgörande för att identifiera minnesspecifika effekter i sentinelfallet (Hamani et al 2008), att introduceras i detta skede.

   När alla baslinjeundersökningar är klara kommer patienterna att schemaläggas för operation och implantation.

2. Behandlingsförfaranden - DBS-kirurgi

   DBS-kirurgi kommer att utföras som rutinmässigt och har utförts på de tidigare 18 patienterna med AD på vårt center. Patienterna kommer att anlända på operationsmorgonen till Toronto Western Hospitals medicinska bildbehandlingsavdelning. De kommer att ha en liten del av huvudet rakat och sedan ha en stereotaktisk ram fäst direkt på skallen, efter infiltration med lokalbedövning. Ramen gör att exakta koordinater kan förvärvas så att djupa hjärnstrukturer kan målinriktas med implanterade elektroder. Patienten kommer sedan att genomgå en MR-undersökning (för operationsplanering) med ramen på plats, följt av transport direkt till operationssalen. Anestesiteamet kommer att lägga in en intravenös linje följt av induktion och initiering av allmän anestesi (GA). Hela fallet, inklusive elektrodimplantation och implantation av pulsgeneratorn, kommer att göras under allmän narkos med patienten helt sovande. I operationssalen kommer patientens huvud, via ramen, att fästas vid operationsbordet, och deras hårbotten infiltreras med ytterligare lokalbedövning. Ett hudsnitt kommer att göras och två borrhål med diametern 2,5 mm borras genom skallen. En DBS-elektrod kommer att levereras till fornix-målet som identifierats på MR-undersökningen som erhölls tidigare på morgonen. Patienten kommer att övervakas under hela fallet. Efter implantation påbörjas det andra steget av operationen (ca 30 min) varvid elektroderna kopplas till ett batteri placerat under det högra nyckelbenet. När patienten sover tunnlas elektroderna till batteriet och ansluts. Både huvud- och bröstsnitt stängs sedan och patienten förs över till uppvakningsrummet. Efter operationen kommer patienten att överföras till neurokirurgisk avdelning för återhämtning. Den första dagen efter operationen kommer de att genomgå en MRT av sin hjärna för att bekräfta elektrodens placering. Skulle elektroderna vara på en suboptimal plats (t. i närheten men inte inom målet), kommer patienterna att erbjudas flera alternativ: omoperation för omplacering av elektroden, lämna systemet på plats och slå på enheten, lämna systemet på plats och hålla enheten avstängd, eller avlägsnande av systemet helt.

   Återhämtningen efter operationen bör ta 1-2 dagar och patienterna kommer att skrivas ut på dag 2 efter operationen med stimulatorn i avstängt läge. Patienterna kommer att återvända till den neurokirurgiska kliniken två veckor efter utskrivningen för att kontrollera såret, ta bort häftklamrar och för rutinmässig uppföljning efter operationen.

3. Andra procedurer

Beta-Amyloid Positron Emission Tomography (PET) skanningar. Beta-Amyloid PET-skanningar kommer att användas för att uppskatta amyloidbelastningen i patienternas hjärnor och för att undersöka om DBS har en inverkan på denna process. Flutemetamol (GE Healthcare) är ett FDA-godkänt amyloid PET-radiospårämne som har godkänts av Health Canada för forskningsanvändning. PET-skanningar kommer att utföras på en Siemens HRRT-skanner. Under upptag av radiospår kommer patienterna att hållas i ett tyst, svagt upplyst rum, med öppna ögon och fria öron. Nittio minuter efter en 5mCi ± 10 % radiospårinjektion kommer patienterna att placeras i skannern och en 20-minuters emissionsskanning kommer att erhållas, följt av en överföringsskanning.

Lumbalpunktion (LP) för proteinanalys. Ingreppet görs med patienter som ligger på sidan. Huden tvättas med steriliseringslösning; 3 ml lokalbedövning injiceras i huden och subkutan vävnad på ländryggen 4/5 nivå. 6 ml CSF avlägsnas och fördelas i alikvoter. Proverna fryses omedelbart och förvaras vid -80C. CSF-nivåer av Tau, phosphoTau och beta-amyloid bestäms genom standardproteinanalys. Analysen kommer att utföras enligt riktlinjerna från Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI).

Stimuleringsdossökningsstudier. Vid patientbesöken kommer DBS att programmeras för att testa effekterna av olika stimulusinställningar på minnesprestanda. Testsessionerna kommer att pågå i upp till 2,5 timmar eller mindre om patienten blir trött. Inställningarna kommer att justeras för att säkerställa att patienterna inte känner eller upplever negativa effekter. Pulsen kommer att övervakas under programmeringen. Patienterna kommer att uppmanas att utföra en minnesuppgift vid var och en av de testade inställningarna för att fastställa optimal inställning under efterföljande besök. Den här inställningen förblir stabil till nästa besök, då inställningarna kommer att utvärderas igen och kan ändras. För minnesuppgifterna kommer patienterna att se stimuli (t.ex. föremål, ansikten, scener, ord) och kommer sedan att bli ombedd att komma ihåg stimuli. Varje test tar cirka 5-10 minuter.