Глубокая стимуляция мозга при болезни Альцгеймера: биомаркеры и оптимизация дозы

Предыстория/обоснование:

Несмотря на многолетнее признание и попытки лечения, болезнь Альцгеймера (БА) остается распространенным и сложным состоянием, с неумолимым прогрессированием до тяжелой инвалидности и смерти после постановки диагноза. Последние попытки фармакологии дали в лучшем случае очень скромные результаты. Таким образом, не существует лечения БА, которое значительно замедляет ее прогрессирование и изменяет метаболическую среду мозга при БА.

Мы провели и опубликовали первое в мире исследование безопасности и осуществимости I фазы глубокой стимуляции мозга (DBS) при ранней болезни Альцгеймера и первое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование II фазы DBS в той же популяции. Эти испытания преследовали следующие три цели: 1) установить безопасность DBS при БА, 2) изучить возможное замедление снижения когнитивных функций при БА и 3) изучить взаимосвязь между очаговой стимуляцией мозга и метаболическими изменениями в областях, о которых известно, что они поражены. вследствие нейродегенерации при БА.

На этом фоне мы теперь хотим продолжить и расширить наши испытания DBS для AD. Обоснованием предлагаемого в настоящее время исследования является оптимизация выбора пациентов и дозы параметров стимуляции для DBS при БА. Мы измерим влияние DBS на амилоидную нагрузку головного мозга, метаболиты белка болезни Альцгеймера в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) и проверим различные настройки параметров стимуляции на предмет их острого воздействия на функцию памяти. Последний будет использоваться при попытке определить оптимальную дозу стимуляции.

Значимость этого исследования двойная: 1) возможная демонстрация того, что DBS может непосредственно влиять на патологию головного мозга при БА, что измеряется визуализацией амилоида и изменениями белков спинномозговой жидкости, таким образом обеспечивая механизм действия для его клинических эффектов, и 2) первая исследование для эмпирического определения с помощью задачи памяти оптимальных параметров стимуляции для пациентов с DBS для улучшения функции памяти.

Цели исследования:

1. Влияние DBS на патологию AD

   Ранние результаты показывают, что DBS может влиять на когнитивные функции и функции памяти у пациентов с ранней болезнью Альцгеймера (БА). Однако неясно, может ли DBS напрямую влиять на патологию при БА, например, на биомаркеры белков спинномозговой жидкости и нагрузку амилоидных бляшек в головном мозге. Целью данного исследования является анализ ЦСЖ и нагрузки мозговых бляшек до и после операции, чтобы определить, влияет ли DBS на патологию центральной нервной системы, связанную с атопическим дерматитом.

2. Оптимизация дозы

В настоящее время подбор оптимальной дозы стимуляции для пациентов с недвигательными состояниями (т. Болезнь Альцгеймера, депрессия, обсессивно-компульсивное расстройство) выполняется в значительной степени произвольно и в значительной степени заимствует настройки, используемые при двигательных расстройствах (т. болезнь Паркинсона, тремор). Целью этого исследования является создание клинически значимого теста оптимизации дозы, который будет использовать результаты пациентов в экспериментальной задаче на память для определения оптимальных настроек стимуляции.

Гипотезы исследования:

Наше исследование имеет следующие исследовательские гипотезы:

я. DBS может привести к изменениям биомаркеров ЦСЖ патологии AD, включая тау, фосфорилированный тау и бета-амилоид, что согласуется с удалением бляшек ii. DBS может привести к уменьшению количества бляшек, что подтверждается амилоидной ПЭТ-визуализацией iii. Оптимальная доза стимуляции мозга, которая максимизирует пользу и минимизирует побочные эффекты, может быть выбрана с помощью острой задачи памяти, выполняемой в послеоперационном периоде.

Дизайн и методология:

Это открытое проспективное исследование, предназначенное для измерения влияния DBS на патологию головного мозга при болезни Альцгеймера и для оптимизации выбора параметров стимуляции после операции. Двенадцать (12) пациентов будут зарегистрированы и прооперированы, а затем будут наблюдаться в открытом режиме. Все предметы будут отслеживаться до общей даты закрытия, которая будет в то время, когда последний зачисленный субъект будет отслеживаться в течение 12 месяцев.

Отбор и регистрация пациентов:

1. Предварительные процедуры

   Расписание для отдельных субъектов изложено ниже в формате таблицы и показано на рисунке 1 в виде блок-схемы. Это исследование разделено на четыре этапа: скрининг, исходный уровень, хирургическое вмешательство и стимуляция. Все пациенты будут набраны через клинику памяти в Западной больнице Торонто и по местной рекламе. Пациенты, отвечающие критериям включения/исключения, будут приглашены для участия. В этом исследовании будет два разных периода информированного согласия: первый, чтобы позволить исследователям проводить скрининг пациентов для включения в исследование, и второй, чтобы официально включать пациентов в исследование. На рисунке 1 показан процесс, который будет происходить для идентифицированных пациентов, и предполагаемое количество отдельных субъектов на каждом этапе.

   После того, как невролог идентифицирует пациентов, будет получено согласие на проведение скрининга. Это согласие будет сигнализировать о включении в первую фазу исследования и указывает на то, что пациент соответствует критериям включения/исключения. Во время скринингового визита пациенты будут проходить медицинскую историю и общий физикальный осмотр, медикаментозный скрининг, электрокардиограмму, соответствующий предоперационный анализ крови, нейропсихологическое тестирование и психиатрический скрининг: Шкала оценки болезни Альцгеймера - Когнитивная субшкала (ADAS-Cog) Клиническая оценка деменции (CDR), Нейропсихиатрическая инвентаризация (NPI), Колумбийская шкала оценки тяжести суицида (C-SSRS), Корнелльская шкала депрессии при деменции (CSDD), Рейтинговая шкала мании Янга (YMRS), которая будет использоваться для классификации участников по включению/ критерий исключения. После завершения скрининга исследовательская группа обсудит пациентов, чтобы определить, следует ли им продолжать участие в исследовании и переходить к исходному этапу.

   Базовый этап потребует дополнительного информированного согласия, поскольку этот этап сигнализирует о начале официального испытания. Базовые исследования начнутся в течение 2 месяцев после подписания исходного согласия и могут быть проведены в течение 1 дня после операции («имплантация»). Исходные исследования будут включать все тесты и обследования, проведенные во время скрининга (за исключением ЭКГ), с добавлением: шкалы из 23 пунктов Совместного исследования активности повседневной жизни при болезни Альцгеймера (ADCS-ADL23), теста вербального обучения Хопкинса (HVLT) , нейровизуализация (МРТ и амилоидная ПЭТ), а также люмбальная пункция (ЛП) для выявления белковых маркеров БА. Участники также выполнят сложные экспериментальные задания на память, которые будут использоваться на этапе «дозирования», чтобы ознакомить их с процедурой. Для этих задач памяти пациенты будут просматривать стимулы (например, объекты, лица, сцены, слова), а затем их просят вспомнить их. Кроме того, на этом этапе будет введена экспериментальная задача визуального ассоциативного распознавания, которая представляет собой упрощенную версию той, которая имела решающее значение для выявления специфических для памяти эффектов в дозорном случае (Хамани и др., 2008).

   После того, как все базовые исследования будут завершены, пациентам будет назначена операция и имплантация.

2. Лечебные процедуры - хирургия DBS

   Операция DBS будет выполняться в обычном порядке и уже выполнялась у 18 предыдущих пациентов с AD в нашем центре. Пациенты прибудут утром в день операции в отделение медицинской визуализации Западной больницы Торонто. Им побреют небольшую часть головы, а затем прикрепят стереотаксическую рамку непосредственно к их черепу после инфильтрации с помощью местной анестезии. Рамка позволяет получить точные координаты, чтобы можно было нацеливаться на глубокие структуры мозга с помощью имплантированных электродов. Затем пациент проходит МРТ-сканирование (для планирования операции) с установленной рамой, а затем транспортируется непосредственно в операционную. Бригада анестезиологов вставит внутривенный катетер с последующей индукцией и началом общей анестезии (ГА). Весь случай, включая имплантацию электродов и имплантацию генератора импульсов, будет проводиться под общей анестезией, когда пациент полностью спит. В операционной голову пациента через раму прикрепляют к операционному столу, а кожу головы инфильтрируют дополнительным местным анестетиком. Будет сделан разрез кожи и через череп просверлены два отверстия диаметром 2,5 мм. Электрод DBS будет доставлен к мишени свода, как это определено на МРТ-сканировании, полученном ранее утром. Пациент будет находиться под наблюдением на протяжении всего периода лечения. После имплантации начинается второй этап операции (около 30 минут), при котором электроды подключаются к батарее, расположенной под правой ключицей. Когда пациент спит, электроды туннелируют к батарее и подключают. Затем разрезы на голове и груди закрываются, и пациента переводят в послеоперационную палату. После операции пациент будет переведен в нейрохирургическое отделение для восстановления. В первый послеоперационный день они пройдут МРТ головного мозга, чтобы подтвердить расположение электродов. Если электроды находятся в неоптимальном месте (например, рядом, но не в пределах мишени), пациентам будет предложено несколько вариантов: повторная операция по изменению положения электрода, оставить систему на месте и включить устройство, оставить систему на месте и оставить устройство выключенным или полное удаление системы.

   Восстановление после операции должно занять 1-2 дня, и пациенты будут выписаны домой на 2-й послеоперационный день с выключенным стимулятором. Пациенты вернутся в нейрохирургическую клинику через две недели после выписки для осмотра раны, удаления скоб и для планового послеоперационного наблюдения.

3. Другие процедуры

Бета-амилоидная позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Сканирование бета-амилоида ПЭТ будет использоваться для оценки амилоидной нагрузки в головном мозге пациентов и для выяснения того, влияет ли DBS на этот процесс. Флутеметамол (GE Healthcare) — одобренный FDA амилоидный радиофармпрепарат для ПЭТ, одобренный Министерством здравоохранения Канады для использования в исследованиях. ПЭТ-сканирование будет выполняться на сканере Siemens HRRT. Во время введения радиофармпрепарата пациенты должны находиться в тихой, слабо освещенной комнате с открытыми глазами и незаложенными ушами. Через 90 минут после инъекции радиофармпрепарата 5 мКи ± 10% пациенты будут помещены в сканер, и будет получено 20-минутное эмиссионное сканирование, за которым следует трансмиссионное сканирование.

Люмбальная пункция (ЛП) для анализа белка. Процедуру проводят в положении пациента лежа на боку. Кожу промывают стерилизующим раствором; В кожу и подкожную клетчатку на уровне 4/5 поясничного отдела вводят 3 мл местного анестетика. 6 мл CSF удаляют и распределяют по аликвотам. Образцы немедленно замораживают и хранят при температуре -80°С. Уровни тау, фосфоТау и бета-амилоида в спинномозговой жидкости определяют с помощью стандартного анализа белка. Анализ будет проводиться в соответствии с рекомендациями Инициативы по нейровизуализации болезни Альцгеймера (ADNI).

Исследования по определению дозы стимуляции. При посещении пациента DBS будет запрограммирован для проверки влияния различных настроек стимула на производительность памяти. Сеансы тестирования будут длиться до 2,5 часов или меньше, если пациент устанет. Настройки будут скорректированы таким образом, чтобы пациенты не чувствовали и не испытывали побочных эффектов. Во время программирования будет контролироваться частота сердечных сокращений. Пациентам будет предложено выполнить задание на запоминание при каждой из протестированных настроек, чтобы определить оптимальные настройки во время последующих посещений. Эта настройка останется неизменной до следующего визита, когда настройки снова будут оценены и могут быть изменены. Для задач памяти пациенты будут просматривать стимулы (например, объекты, лица, сцены, слова), а затем их попросят вспомнить стимулы. Каждый тест будет длиться примерно 5-10 минут.