Hluboká mozková stimulace u Alzheimerovy choroby: Biomarkery a optimalizace dávek

Pozadí/důvod:

Navzdory letům uznání a pokusům o léčbu zůstává Alzheimerova choroba (AD) všudypřítomným a náročným stavem s neúprosnou progresí k těžké invaliditě a smrti, jakmile je stanovena diagnóza. Nejnovější farmakologické pokusy přinesly přinejlepším velmi skromné ​​výsledky. Proto neexistuje žádná léčba AD, která by významně zpomalovala její progresi a měnila metabolické prostředí AD mozků.

Provedli jsme a publikovali první světovou studii bezpečnosti a proveditelnosti fáze I hluboké mozkové stimulace (DBS) pro časnou Alzheimerovu chorobu a první randomizovanou, placebem kontrolovanou studii fáze II u stejné populace. Tyto studie měly následující tři cíle: 1) stanovení bezpečnosti DBS u AD, 2) studium možného zpomalení kognitivního poklesu u AD a 3) studium vztahu mezi fokální mozkovou stimulací a metabolickými změnami v oblastech, o kterých je známo, že jsou postiženy neurodegenerací AD.

S tímto pozadím nyní chceme pokračovat a rozšiřovat naše zkušební verze DBS pro AD. Důvodem aktuálně navrhované studie je optimalizace výběru pacientů a dávky stimulačních parametrů pro DBS pro AD. Budeme měřit účinky DBS na mozkovou amyloidní zátěž, na metabolity Alzheimerova proteinu mozkomíšního moku (CSF) a budeme skrínovat různá nastavení stimulačních parametrů na jejich akutní účinky na paměťovou funkci. Posledně jmenovaný bude použit ve snaze definovat optimální stimulační dávku.

Význam této studie je dvojí: 1) Možný důkaz, že DBS může přímo ovlivňovat mozkovou patologii u AD, jak bylo měřeno zobrazením amyloidu a změnami proteinu v CSF, čímž poskytuje mechanismus účinku pro své klinické účinky, a 2) první studie k empirickému určení optimálních stimulačních parametrů pro pacienty s DBS za účelem zlepšení funkce paměti pomocí paměťové úlohy.

Cíle studia:

1. Vliv DBS na patologii AD

   Časné výsledky naznačují, že DBS může ovlivnit kognitivní a paměťové funkce u pacientů s časnou Alzheimerovou chorobou (AD). Není však jasné, zda DBS může přímo ovlivnit patologii AD, jako jsou proteinové biomarkery CSF a zátěž amyloidním plakem v mozku. Cílem této studie je analyzovat zátěž mozkomíšního moku a mozkových plaků před a po operaci, aby se určilo, zda DBS ovlivňuje patologii centrálního nervového systému spojenou s AD.

2. Optimalizace dávky

V současné době se vybírá optimální stimulační dávka pro pacienty s nemotorickými stavy (tj. Alzheimerova choroba, deprese, obsedantně-kompulzivní porucha) se provádí převážně svévolně a do značné míry si půjčuje z prostředí používaných v motorických podmínkách (tj. Parkinsonova nemoc, třes). Cílem této studie je vytvořit klinicky smysluplný test optimalizace dávky, který bude využívat výkon pacientů v experimentálním paměťovém úkolu k určení optimálního nastavení stimulace.

Studujte hypotézy:

Naše studie má následující průzkumné hypotézy:

i. DBS může vést ke změnám v biomarkerech CSF patologie AD, včetně tau, fosforylovaného tau a beta amyloidu, v souladu s clearance plaků ii. DBS může vést ke snížení plakové zátěže, což prokazuje amyloidní PET zobrazení iii. Optimální dávku mozkové stimulace, která maximalizuje přínos a minimalizuje nežádoucí účinky, lze zvolit pomocí akutního paměťového úkolu prováděného v pooperačním období.

Design a metodika:

Toto je otevřená prospektivní studie navržená k měření vlivu DBS na patologii mozku AD a k optimalizaci výběru stimulačních parametrů po operaci. Bude zařazeno a operováno dvanáct (12) pacientů, kteří budou sledováni otevřeným způsobem. Všechny předměty budou dodrženy do společného data uzávěrky, což bude v době, kdy bude po dobu 12 měsíců sledován poslední zapsaný předmět.

Výběr a registrace pacientů:

1. Postupy předúpravy

   Harmonogram pro jednotlivé předměty je uveden níže ve formátu tabulky a je zobrazen na obrázku 1 jako vývojový diagram. Tato studie je rozdělena do čtyř fází: screening, základní linie, operace a stimulace. Všichni pacienti budou rekrutováni prostřednictvím paměťové kliniky v Toronto Western Hospital a místních inzerátů. K účasti budou osloveni pacienti splňující kritéria pro zařazení/vyloučení. V této studii budou dvě odlišná období informovaného souhlasu: první umožní výzkumníkům studie provést screening pacientů pro zařazení do studie a druhé, aby formálně zapsali pacienty do studie. Obrázek 1 nastiňuje proces, který bude probíhat u identifikovaných pacientů, a odhadovaný počet jednotlivých subjektů v každé fázi.

   Jakmile jsou pacienti identifikováni studovaným neurologem, bude získán souhlas se screeningem. Tento souhlas bude signalizovat vstup do první fáze studie a indikuje, že pacient splňuje kritéria pro zařazení/vyloučení. Během screeningové návštěvy pacienti podstoupí anamnézu a celkové fyzikální vyšetření, screening léků, elektrokardiogram, relevantní předoperační krevní obraz, neuropsychologické vyšetření a psychiatrický screening: škála hodnocení Alzheimerovy choroby-kognitivní subškála (ADAS-Cog) klinické hodnocení demence (CDR), stupnice Neuropsychiatric Inventory (NPI), Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), Cornell Scale for Depression in Demence (CSDD), Young Mania Rating Scale (YMRS), která bude použita pro klasifikaci účastníků podle zařazení/ vylučovací kritéria. Po dokončení screeningu budou pacienti diskutováni studijním týmem, aby se rozhodlo, zda by měli pokračovat ve studii a postoupit do základní fáze.

   Základní fáze bude vyžadovat dodatečný informovaný souhlas, protože tato fáze signalizuje vstup do formálního hodnocení. Základní vyšetření budou zahájena do 2 měsíců od podepsání výchozího souhlasu a mohou proběhnout do 1 dne od operace („implantace“). Základní vyšetření budou zahrnovat všechny testy a vyšetření provedená během screeningu (kromě EKG), s přidáním: 23-položkové škály činností při kooperativní studii Alzheimerovy choroby z inventáře denního života (ADCS-ADL23), Hopkinsova testu verbálního učení (HVLT) neuroimaging (MRI a Amyloid PET), stejně jako lumbální punkce (LP) pro AD proteinové markery. Účastníci také dokončí akutní experimentální paměťové úlohy, které budou použity ve fázi „dávkování“, aby se seznámili s postupem. U těchto paměťových úkolů si pacienti prohlédnou podněty (např. předměty, tváře, scény, slova) a poté budou požádáni, aby si je zapamatovali. Kromě toho bude v této fázi představen experimentální úkol vizuálního asociativního rozpoznávání, což je zjednodušená verze úkolu, který byl kritický při identifikaci paměťově specifických efektů v případě sentinelu (Hamani et al 2008).

   Jakmile budou všechna základní vyšetření dokončena, bude pacientům naplánována operace a implantace.

2. Léčebné procedury - operace DBS

   Operace DBS bude prováděna jako rutinně a byla provedena u předchozích 18 pacientů s AD v našem centru. Pacienti dorazí ráno po operaci na lékařské zobrazovací oddělení západní nemocnice v Torontu. Nechají si oholit malou část hlavy a po infiltraci lokální anestezií jim bude přímo k lebce připevněn stereotaktický rám. Rám umožňuje získat přesné souřadnice, takže pomocí implantovaných elektrod lze zaměřit hluboké mozkové struktury. Pacient poté podstoupí vyšetření magnetickou rezonancí (pro chirurgické plánování) s nasazeným rámem a následným transportem přímo na operační sál. Anesteziologický tým zavede intravenózní hadičku, po níž následuje indukce a zahájení celkové anestezie (GA). Celý případ, včetně implantace elektrody a implantace generátoru pulsů, bude probíhat v celkové anestezii s plně spánkem pacienta. Na operačním sále bude hlava pacienta prostřednictvím rámu připevněna ke stolu operačního sálu a jeho skalp bude infiltrován dodatečným lokálním anestetikem. Provede se kožní řez a do lebky se vyvrtají dva otřepy o průměru 2,5 mm. Elektroda DBS bude dodána do cíle fornixu, jak bylo identifikováno na MRI skenu získaném dříve ráno. Po celou dobu bude pacient sledován. Po implantaci začíná druhá fáze operace (asi 30 minut), kdy jsou elektrody připojeny k baterii umístěné pod pravou klíční kostí. Když pacient spí, elektrody jsou tunelovány k baterii a připojeny. Řezy na hlavě i na hrudníku se poté uzavřou a pacient převeze do zotavovací místnosti. Po operaci bude pacient převezen na neurochirurgické oddělení k zotavení. První den po operaci podstoupí magnetickou rezonanci mozku, aby potvrdili umístění elektrody. Pokud by elektrody byly na neoptimálním místě (např. v blízkosti, ale ne v rámci cíle), bude pacientům nabídnuto několik možností: reoperace za účelem přemístění elektrody, ponechání systému na místě a zapnutí zařízení, ponechání systému na místě a vypnutí zařízení nebo úplné odstranění systému.

   Rekonvalescence po operaci by měla trvat 1-2 dny a pacienti budou propuštěni domů 2. den po operaci se stimulátorem ve vypnuté poloze. Pacienti se vrátí na neurochirurgickou kliniku dva týdny po propuštění, aby zkontrolovali ránu, odstranili svorky a provedli rutinní pooperační sledování.

3. Jiné postupy

Beta-amyloidní pozitronová emisní tomografie (PET). Beta-amyloidní PET skeny budou použity k odhadu amyloidové zátěže v mozcích pacientů a ke zkoumání, zda má DBS vliv na tento proces. Flutemetamol (GE Healthcare) je amyloidní PET radioindikátor schválený FDA, který byl schválen organizací Health Canada pro výzkumné použití. PET skeny budou prováděny na skeneru Siemens HRRT. Během příjmu radioindikátoru budou pacienti udržováni v tiché, slabě osvětlené místnosti s otevřenýma očima a ušima. Devadesát minut po injekci 5 mCi ± 10 % radioindikátoru budou pacienti umístěni do skeneru a bude získán 20minutový emisní sken, po kterém bude následovat sken přenosu.

Lumbální punkce (LP) pro analýzu bílkovin. Procedura se provádí s pacienty ležícími na boku. Kůže se omyje sterilizačním roztokem; 3 ml lokálního anestetika se vstříknou do kůže a podkoží v bederní 4/5 úrovni. Odebere se 6 ml CSF a rozdělí se v alikvotech. Vzorky se okamžitě zmrazí a skladují při -80 °C. Hladiny Tau, fosfoTau a beta amyloidu v CSF se stanoví standardní analýzou proteinů. Analýza bude provedena podle pokynů iniciativy Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI).

Studie zjištění stimulační dávky. Při návštěvách pacienta bude DBS naprogramován tak, aby testoval účinky různých nastavení stimulů na výkonnost paměti. Testovací sezení bude trvat až 2,5 hodiny nebo méně, pokud je pacient unavený. Nastavení budou upravena tak, aby bylo zajištěno, že pacienti nepociťují nebo nepociťují nežádoucí účinky. Během programování bude monitorována srdeční frekvence. Pacienti budou požádáni, aby provedli paměťovou úlohu v každém z testovaných nastavení, aby během následujících návštěv určili optimální nastavení. Toto nastavení zůstane stabilní až do příští návštěvy, kdy se nastavení znovu vyhodnotí a může být změněno. U paměťových úkolů si pacienti prohlédnou podněty (např. předměty, tváře, scény, slova) a poté budou požádáni, aby si podněty zapamatovali. Každý test bude trvat přibližně 5-10 minut.