Tiefe Hirnstimulation bei Alzheimer: Biomarker und Dosisoptimierung

Hintergrund/Begründung:

Trotz jahrelanger Anerkennung und Behandlungsversuchen bleibt die Alzheimer-Krankheit (AD) eine allgegenwärtige und herausfordernde Erkrankung mit einem unaufhaltsamen Fortschreiten zu schwerer Behinderung und Tod, sobald eine Diagnose gestellt wurde. Die neuesten pharmakologischen Versuche haben bestenfalls sehr bescheidene Ergebnisse erbracht. Es gibt daher keine Behandlung für AD, die ihr Fortschreiten signifikant verlangsamt und das metabolische Milieu von AD-Gehirnen verändert.

Wir haben die weltweit erste Phase-I-Sicherheits- und Machbarkeitsstudie zur Tiefenhirnstimulation (DBS) für die frühe Alzheimer-Krankheit und die erste randomisierte, placebokontrollierte Phase-II-Studie zu DBS in derselben Population durchgeführt und veröffentlicht. Diese Studien hatten die folgenden drei Ziele: 1) Nachweis der Sicherheit von DBS bei AD, 2) Untersuchung der möglichen Verlangsamung des kognitiven Rückgangs bei AD und 3) Untersuchung der Beziehung zwischen fokaler Hirnstimulation und metabolischen Veränderungen in Regionen, von denen bekannt ist, dass sie betroffen sind durch AD-Neurodegeneration.

Vor diesem Hintergrund wollen wir nun unsere DBS für AD-Studien fortführen und erweitern. Das Grundprinzip der derzeit vorgeschlagenen Studie ist die Optimierung der Patientenauswahl und der Stimulationsparameterdosis für DBS bei AD. Wir werden die Wirkungen von DBS auf die Amyloidlast im Gehirn und auf Alzheimer-Protein-Metaboliten in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) messen und verschiedene Einstellungen von Stimulationsparametern auf ihre akuten Auswirkungen auf die Gedächtnisfunktion untersuchen. Letzteres wird verwendet, um zu versuchen, die optimale Stimulationsdosis zu definieren.

Die Bedeutung dieser Studie ist zweifach: 1) eine mögliche Demonstration, dass DBS die Hirnpathologie bei AD, gemessen durch Amyloid-Bildgebung und CSF-Proteinveränderungen, direkt beeinflussen kann, wodurch ein Wirkmechanismus für seine klinischen Wirkungen bereitgestellt wird, und 2) der erste Studie zur empirischen Bestimmung der optimalen Stimulationsparameter für DBS-Patienten zur Verbesserung der Gedächtnisfunktion anhand einer Gedächtnisaufgabe.

Lernziele:

1. Einfluss von DBS auf die AD-Pathologie

   Frühe Ergebnisse deuten darauf hin, dass DBS kognitive und Gedächtnisfunktionen bei Patienten mit früher Alzheimer-Krankheit (AD) beeinflussen kann. Es ist jedoch nicht klar, ob DBS die Pathologie bei AD direkt beeinflussen kann, wie z. B. CSF-Protein-Biomarker und Amyloid-Plaque-Belastung im Gehirn. Das Ziel dieser Studie ist die Analyse der Liquor- und Hirnplaquebelastung vor und nach der Operation, um festzustellen, ob DBS die Pathologie des Zentralnervensystems im Zusammenhang mit AD beeinflusst.

2. Dosisoptimierung

Derzeit ist die Auswahl der optimalen Stimulationsdosis für Patienten mit nicht-motorischen Erkrankungen (d. h. Alzheimer-Krankheit, Depression, Zwangsstörung) wird weitgehend willkürlich durchgeführt und lehnt sich stark an Einstellungen an, die bei motorischen Bedingungen verwendet werden (z. Parkinson, Tremor). Das Ziel dieser Studie ist es, einen klinisch aussagekräftigen Dosisoptimierungstest zu etablieren, der die Leistung der Patienten bei einer experimentellen Gedächtnisaufgabe nutzt, um die optimalen Stimulationseinstellungen zu bestimmen.

Studienhypothesen:

Unsere Studie hat die folgenden explorativen Hypothesen:

ich. DBS kann zu Veränderungen der CSF-Biomarker der AD-Pathologie führen, einschließlich Tau, phosphoryliertem Tau und Beta-Amyloid, im Einklang mit der Plaque-Clearance ii. DBS kann zu einer Verringerung der Plaquelast führen, was durch Amyloid-PET-Bildgebung nachgewiesen wurde iii. Die optimale Dosis der Hirnstimulation, die den Nutzen maximiert und unerwünschte Ereignisse minimiert, kann mithilfe einer akuten Gedächtnisaufgabe ausgewählt werden, die in der postoperativen Phase durchgeführt wird.

Design und Methodik:

Dies ist eine offene, prospektive Studie, die darauf ausgelegt ist, den Einfluss von DBS auf die AD-Hirnpathologie zu messen und die Auswahl der Stimulationsparameter postoperativ zu optimieren. Zwölf (12) Patienten werden aufgenommen und operiert und offen nachbeobachtet. Alle Fächer werden bis zu einem gemeinsamen Abschlusstermin betreut, der 12 Monate lang zu dem Zeitpunkt liegt, an dem das letzte eingeschriebene Fach betreut wird.

Patientenauswahl und -aufnahme:

1. Vorbehandlungsverfahren

   Der Stundenplan für die einzelnen Fächer ist unten tabellarisch skizziert und in Abbildung 1 als Flussdiagramm dargestellt. Diese Studie ist in vier Phasen unterteilt: Screening, Baseline, Operation und On-Stimulation. Alle Patienten werden über die Gedächtnisklinik des Toronto Western Hospital und lokale Anzeigen rekrutiert. Patienten, die die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen, werden zur Teilnahme angesprochen. In dieser Studie wird es zwei unterschiedliche Perioden der Einverständniserklärung geben: die erste, um es den Prüfärzten der Studie zu ermöglichen, Patienten auf die Aufnahme in die Studie zu untersuchen, und die zweite, um Patienten formell in die Studie einzuschreiben. Abbildung 1 skizziert den Prozess, der für identifizierte Patienten stattfinden wird, und die geschätzte Anzahl der einzelnen Probanden in jeder Phase.

   Sobald die Patienten vom Neurologen der Studie identifiziert wurden, wird die Zustimmung zum Screening eingeholt. Diese Zustimmung signalisiert den Eintritt in die erste Phase der Studie und zeigt an, dass der Patient die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt. Während des Screening-Besuchs werden die Patienten einer Anamnese und einer allgemeinen körperlichen Untersuchung, einem Medikamenten-Screening, einem Elektrokardiogramm, relevanten präoperativen Blutuntersuchungen, neuropsychologischen Tests und einem psychiatrischen Screening unterzogen: die Alzheimer-Bewertungsskala-kognitive Subskala (ADAS-Cog) Klinische Demenzbewertung (CDR)-Skala, Neuropsychiatric Inventory (NPI), Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), Cornell Scale for Depression in Dementia (CSDD), Young Mania Rating Scale (YMRS), die zur Klassifizierung der Teilnehmer nach Einschluss/ Ausschlusskriterien. Sobald das Screening abgeschlossen ist, werden die Patienten vom Studienteam besprochen, um zu entscheiden, ob sie die Studie fortsetzen und zum Ausgangsstadium übergehen sollen.

   Die Baseline-Phase erfordert eine zusätzliche Einverständniserklärung, da diese Phase den Eintritt in die formelle Studie signalisiert. Baseline-Untersuchungen beginnen innerhalb von 2 Monaten nach Unterzeichnung der Baseline-Zustimmung und können bis zu 1 Tag nach der Operation ("Implantation") stattfinden. Baseline-Untersuchungen umfassen alle Tests und Untersuchungen, die während des Screenings durchgeführt werden (mit Ausnahme des EKG), mit dem Zusatz von: Alzheimer's Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory 23-item Scale (ADCS-ADL23), Hopkins Verbal Learning Test (HVLT) , Neuroimaging (MRT und Amyloid-PET) sowie eine Lumbalpunktion (LP) für AD-Proteinmarker. Die Teilnehmer werden auch akute experimentelle Gedächtnisaufgaben absolvieren, die in der „Dosierungs“-Phase verwendet werden, um sie mit dem Verfahren vertraut zu machen. Für diese Gedächtnisaufgaben sehen sich die Patienten Stimuli an (z. B. Objekte, Gesichter, Szenen, Wörter) und werden dann gebeten, sich an sie zu erinnern. Darüber hinaus wird in dieser Phase eine experimentelle visuelle assoziative Erkennungsaufgabe eingeführt, die eine vereinfachte Version der Aufgabe ist, die bei der Identifizierung gedächtnisspezifischer Effekte im Sentinel-Fall (Hamani et al. 2008) entscheidend war.

   Sobald alle Basisuntersuchungen abgeschlossen sind, werden die Patienten für die Operation und Implantation eingeplant.

2. Behandlungsverfahren - DBS-Operation

   Die DBS-Operation wird wie routinemäßig durchgeführt und wurde bei den vorherigen 18 Patienten mit AD in unserem Zentrum durchgeführt. Die Patienten kommen am Morgen der Operation in der medizinischen Bildgebungsabteilung des Toronto Western Hospital an. Ihnen wird ein kleiner Teil ihres Kopfes rasiert und dann wird ein stereotaktischer Rahmen direkt an ihrem Schädel befestigt, nachdem sie mit örtlicher Betäubung infiltriert wurden. Der Rahmen ermöglicht die Erfassung präziser Koordinaten, sodass tiefe Hirnstrukturen mit implantierten Elektroden anvisiert werden können. Der Patient wird dann einem MRT-Scan (für die Operationsplanung) mit dem Rahmen unterzogen, gefolgt von einem Transport direkt in den Operationssaal. Das Anästhesieteam legt einen intravenösen Zugang ein, gefolgt von der Einleitung und Einleitung der Vollnarkose (GA). Der gesamte Fall, einschließlich Elektrodenimplantation und Implantation des Impulsgenerators, wird unter Vollnarkose durchgeführt, während der Patient vollständig schläft. Im Operationssaal wird der Kopf des Patienten über das Gestell am OP-Tisch fixiert und die Kopfhaut zusätzlich lokal betäubt. Ein Hautschnitt wird gemacht und zwei Bohrlöcher mit 2,5 mm Durchmesser werden durch den Schädel gebohrt. Eine DBS-Elektrode wird am Fornix-Ziel angebracht, das auf dem MRT-Scan identifiziert wurde, der früher am Morgen erhalten wurde. Der Patient wird während des gesamten Falls überwacht. Nach der Implantation beginnt die zweite Phase der Operation (etwa 30 Minuten), wobei die Elektroden an eine Batterie angeschlossen werden, die unter dem rechten Schlüsselbein platziert wird. Während der Patient schläft, werden die Elektroden an die Batterie getunnelt und angeschlossen. Sowohl der Kopf- als auch der Brustschnitt werden dann verschlossen und der Patient in den Aufwachraum verlegt. Nach der Operation wird der Patient zur Genesung auf die neurochirurgische Station verlegt. Am ersten Tag nach der Operation werden sie einer MRT ihres Gehirns unterzogen, um die Elektrodenposition zu bestätigen. Sollten die Elektroden nicht optimal platziert sein (z. in der Nähe, aber nicht innerhalb des Ziels), werden den Patienten mehrere Optionen angeboten: erneute Operation zur Neupositionierung der Elektrode, das System an Ort und Stelle lassen und das Gerät einschalten, das System an Ort und Stelle lassen und das Gerät ausgeschaltet lassen oder das System vollständig entfernen.

   Die Genesung nach der Operation sollte 1-2 Tage dauern, und die Patienten werden am Tag 2 nach der Operation mit ausgeschaltetem Stimulator nach Hause entlassen. Die Patienten werden zwei Wochen nach der Entlassung in die neurochirurgische Klinik zurückkehren, um die Wunde zu untersuchen, Klammern zu entfernen und routinemäßige Nachsorgeuntersuchungen durchzuführen.

3. Andere Verfahren

Beta-Amyloid-Positronenemissionstomographie (PET)-Scans. Beta-Amyloid-PET-Scans werden verwendet, um die Amyloidbelastung im Gehirn der Patienten abzuschätzen und zu untersuchen, ob DBS einen Einfluss auf diesen Prozess hat. Flutemetamol (GE Healthcare) ist ein von der FDA zugelassener Amyloid-PET-Radiotracer, der von Health Canada für Forschungszwecke zugelassen wurde. PET-Scans werden auf einem Siemens HRRT-Scanner durchgeführt. Während der Radiotracer-Aufnahme werden die Patienten in einem ruhigen, schwach beleuchteten Raum mit offenen Augen und unverschlossenen Ohren gehalten. Neunzig Minuten nach einer 5 mCi ± 10 %igen Radiotracer-Injektion werden die Patienten im Scanner positioniert und es wird ein 20-minütiger Emissionsscan durchgeführt, gefolgt von einem Transmissionsscan.

Lumbalpunktion (LP) zur Proteinanalyse. Der Eingriff wird bei auf der Seite liegenden Patienten durchgeführt. Die Haut wird mit sterilisierender Lösung gewaschen; 3 ml Lokalanästhetikum werden in die Haut und das subkutane Gewebe in Höhe von 4/5 der Lendenwirbelsäule injiziert. 6 ml Liquor werden entnommen und in Aliquots verteilt. Die Proben werden sofort eingefroren und bei -80°C gelagert. CSF-Spiegel von Tau, PhosphoTau und Beta-Amyloid werden durch Standardproteinanalyse bestimmt. Die Analyse wird gemäß den Richtlinien der Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) durchgeführt.

Studien zur Bestimmung der Stimulationsdosis. Bei den Patientenbesuchen wird das DBS so programmiert, dass es die Auswirkungen verschiedener Stimuluseinstellungen auf die Gedächtnisleistung testet. Die Testsitzungen dauern bis zu 2,5 Stunden oder weniger, wenn der Patient müde wird. Die Einstellungen werden angepasst, um sicherzustellen, dass die Patienten keine Nebenwirkungen spüren oder erfahren. Die Herzfrequenz wird während der Programmierung überwacht. Die Patienten werden gebeten, bei jeder der getesteten Einstellungen eine Gedächtnisaufgabe durchzuführen, um bei nachfolgenden Besuchen die optimale Einstellung zu bestimmen. Diese Einstellung bleibt bis zum nächsten Besuch stabil, dann werden die Einstellungen erneut evaluiert und ggf. geändert. Bei den Gedächtnisaufgaben sehen sich die Patienten Stimuli an (z. B. Objekte, Gesichter, Szenen, Wörter) und werden dann gebeten, sich an die Stimuli zu erinnern. Jeder Test dauert ungefähr 5-10 Minuten.