Dyb hjernestimulation ved Alzheimers sygdom: Biomarkører og dosisoptimering

Baggrund/Begrundelse:

På trods af mange års anerkendelse og forsøg på behandling forbliver Alzheimers sygdom (AD) en gennemgående og udfordrende tilstand, med en ubønhørlig progression til alvorlig invaliditet og død, når først en diagnose er stillet. De seneste forsøg på farmakologi har i bedste fald givet meget beskedne resultater. Der findes derfor ingen behandling for AD, der signifikant bremser dets progression og ændrer det metaboliske miljø i AD-hjerner.

Vi har gennemført og offentliggjort verdens første fase I sikkerheds- og gennemførlighedsforsøg med dyb hjernestimulering (DBS) for tidlig Alzheimers sygdom og det første fase II randomiserede, placebokontrollerede studie af DBS i samme population. Disse forsøg har haft følgende tre formål: 1) at fastslå sikkerheden af ​​DBS i AD, 2) at studere den mulige opbremsning af kognitiv tilbagegang i AD, og ​​3) at undersøge forholdet mellem fokal hjernestimulering og metaboliske ændringer i regioner, der vides at være påvirket ved AD neurodegeneration.

Med denne baggrund ønsker vi nu at fortsætte og udvide vores DBS for AD-forsøg. Begrundelsen for den aktuelt foreslåede undersøgelse er at optimere patientvalg og stimuleringsparameterdosis for DBS for AD. Vi vil måle virkningerne af DBS på hjerneamyloidbelastning, på cerebrospinalvæske (CSF) Alzheimers proteinmetabolitter og vil screene forskellige stimulationsparameterindstillinger for deres akutte effekter på hukommelsesfunktionen. Sidstnævnte vil blive brugt i et forsøg på at definere den optimale stimulationsdosis.

Betydningen af ​​denne undersøgelse er dobbelt: 1) En mulig påvisning af, at DBS direkte kan påvirke hjernepatologi i AD målt ved amyloid-billeddannelse og CSF-proteinændringer, og dermed give en virkningsmekanisme for dets kliniske virkninger, og 2) den første undersøgelse for empirisk at bestemme, ved hjælp af en hukommelsesopgave, de optimale stimulationsparametre for DBS-patienter for at forbedre hukommelsesfunktionen.

Studiemål:

1. Indflydelse af DBS på AD-patologi

   Tidlige resultater tyder på, at DBS kan påvirke kognitive funktioner og hukommelsesfunktioner hos patienter med tidlig Alzheimers sygdom (AD). Det er dog ikke klart, om DBS direkte kan påvirke patologi i AD, såsom CSF-proteinbiomarkører og amyloid plakbelastning i hjernen. Formålet med denne undersøgelse er at analysere CSF og hjerneplakbelastning før og efter operationen for at bestemme, om DBS påvirker centralnervesystemets patologi forbundet med AD.

2. Dosisoptimering

I øjeblikket vælges den optimale stimulationsdosis for patienter med ikke-motoriske tilstande (dvs. Alzheimers sygdom, depression, obsessiv-kompulsiv lidelse) udføres stort set vilkårligt og låner i høj grad fra indstillinger, der bruges under motoriske tilstande (dvs. Parkinsons sygdom, tremor). Formålet med denne undersøgelse er at etablere en klinisk meningsfuld dosisoptimeringstest, der vil bruge patienternes præstation på en eksperimentel hukommelsesopgave til at bestemme de optimale stimuleringsindstillinger.

Studiehypoteser:

Vores undersøgelse har følgende udforskende hypoteser:

jeg. DBS kan føre til ændringer i CSF-biomarkører for AD-patologi, herunder tau, phosphoryleret tau og beta-amyloid, i overensstemmelse med plakclearance ii. DBS kan føre til reduktioner i plaquebyrden, påvist ved amyloid PET-billeddannelse iii. Den optimale dosis af hjernestimulering, som maksimerer fordelene og minimerer uønskede hændelser, kan vælges ved hjælp af en akut hukommelsesopgave udført i den postoperative periode.

Design og metode:

Dette er et åbent, prospektivt forsøg designet til at måle indflydelsen af ​​DBS på AD hjernepatologi og til at optimere stimulationsparametervalg postoperativt. Tolv (12) patienter vil blive indskrevet og opereret og fulgt på en åben-label måde. Alle emner vil blive fulgt til en fælles slutdato, som vil være på det tidspunkt, hvor det sidst tilmeldte emne følges i 12 måneder.

Patientvalg og tilmelding:

1. Forbehandlingsprocedurer

   Tidsplanen for de enkelte fag er skitseret nedenfor i tabelformat og vises i figur 1 som et flowchart. Denne undersøgelse er opdelt i fire faser: screening, baseline, kirurgi og on-stimulering. Alle patienter vil blive rekrutteret gennem hukommelsesklinikken på Toronto Western Hospital og lokale annoncer. Patienter, der opfylder inklusions-/eksklusionskriterier, vil blive kontaktet for deltagelse. Der vil være to adskilte perioder med informeret samtykke i denne undersøgelse: den første for at give undersøgelsesforskere mulighed for at screene patienter for undersøgelsesinkludering, og den anden for formelt at indskrive patienter i undersøgelsen. Figur 1 skitserer den proces, der vil finde sted for identificerede patienter og det estimerede antal individuelle forsøgspersoner på hvert trin.

   Når patienterne er identificeret af undersøgelsens neurolog, vil der blive indhentet screeningssamtykke. Dette samtykke vil signalere adgang til første fase af undersøgelsen og indikerer, at patienten opfylder inklusions-/eksklusionskriterier. Under screeningsbesøget vil patienter gennemgå en sygehistorie og generel fysisk undersøgelse, medicinscreening, elektrokardiogram, relevant præoperativt blodarbejde, neuropsykologisk testning og psykiatrisk screening: Alzheimers Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale(ADAS-Cog) Clinical Dementia Rating (CDR) skala, Neuropsychiatric Inventory (NPI), Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), Cornell Scale for Depression in Dementia (CSDD), Young Mania Rating Scale (YMRS), som vil blive brugt til at klassificere deltagere efter inklusion/ udelukkelseskriterier. Når screeningen er afsluttet, vil patienterne blive diskuteret af undersøgelsesteamet for at afgøre, om de skal fortsætte i forsøget og gå videre til baseline-stadiet.

   Baselinestadiet vil kræve et yderligere informeret samtykke, da dette stadie signalerer indtræden i det formelle forsøg. Baseline-undersøgelser vil påbegyndes inden for 2 måneder efter underskrivelse af baseline-samtykke og kan finde sted op til inden for 1 dag efter operationen ("implantation"). Baseline undersøgelser vil omfatte alle test og undersøgelser udført under screening (undtagen EKG) med tilføjelse af: Alzheimers Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory 23-item Scale (ADCS-ADL23), Hopkins Verbal Learning Test (HVLT) , neuroimaging (MRI og Amyloid PET) samt en lumbalpunktur (LP) for AD-proteinmarkører. Deltagerne vil også udføre akutte eksperimentelle hukommelsesopgaver, der vil blive brugt i 'doseringsfasen' for at gøre dem fortrolige med proceduren. Til disse hukommelsesopgaver vil patienter se stimuli (f.eks. objekter, ansigter, scener, ord) og derefter blive bedt om at huske dem. Derudover vil en eksperimentel visuel associativ genkendelsesopgave, som er en forenklet version af den, der var kritisk til at identificere hukommelsesspecifikke effekter i sentinel-tilfældet (Hamani et al 2008), blive introduceret på dette stadium.

   Når alle baseline undersøgelser er afsluttet, vil patienterne blive planlagt til operation og implantation.

2. Behandlingsprocedurer - DBS-kirurgi

   DBS operation vil blive udført som det gøres rutinemæssigt og er blevet udført på de tidligere 18 patienter med AD på vores center. Patienterne ankommer om morgenen efter operationen til Toronto Western Hospitals medicinske billedbehandlingsafdeling. De vil få barberet en lille del af hovedet og derefter have en stereotaktisk ramme fastgjort direkte til deres kranium, efter infiltration med lokalbedøvelse. Rammen gør det muligt at opnå præcise koordinater, så dybe hjernestrukturer kan målrettes med implanterede elektroder. Patienten vil herefter gennemgå en MR-scanning (til operationsplanlægning) med rammen på plads, efterfulgt af transport direkte til operationsstuen. Anæstesiteamet vil indsætte en intravenøs linje efterfulgt af induktion og påbegyndelse af generel anæstesi (GA). Hele sagen, inklusive elektrodeimplantation og implantation af pulsgeneratoren, vil blive udført under generel anæstesi med patienten fuldt sovende. På operationsstuen vil patientens hoved, via rammen, blive fastgjort til operationsbordet, og deres hovedbund infiltreret med yderligere lokalbedøvelse. Et hudsnit vil blive lavet og to 2,5 mm diameter grathuller boret gennem kraniet. En DBS-elektrode vil blive leveret ved fornix-målet som identificeret på MR-scanningen, der blev opnået tidligere på morgenen. Patienten vil blive overvåget gennem hele sagen. Efter implantation begynder anden fase af operationen (ca. 30 min), hvor elektroderne forbindes til et batteri placeret under højre kraveben. Når patienten sover, tunneleres elektroderne til batteriet og tilsluttes. Både hoved- og brystsnittene lukkes derefter, og patienten overføres til opvågningsrummet. Efter operationen vil patienten blive overført til neurokirurgisk afdeling for bedring. På den første dag efter operationen vil de gennemgå en MR af deres hjerne for at bekræfte elektrodeplaceringen. Skulle elektroderne være på en suboptimal placering (f. i nærheden, men ikke inden for målet), vil patienter blive tilbudt flere muligheder: genoperation for ledningsflytning, lade systemet være på plads og tænde for enheden, lade systemet være på plads og holde enheden slukket, eller fjerne systemet helt.

   Restitution efter operation bør tage 1-2 dage, og patienterne vil blive udskrevet hjem på dag 2 efter operation med stimulatoren i slukket position. Patienterne vil vende tilbage til den neurokirurgiske klinik to uger efter udskrivelsen for at kontrollere såret, fjerne hæfteklammer og til rutinemæssig opfølgning efter operationen.

3. Andre procedurer

Beta-Amyloid Positron Emission Tomography (PET) scanninger. Beta-Amyloid PET-scanninger vil blive brugt til at estimere amyloidbelastningen i patienternes hjerner og til at undersøge, om DBS har en indflydelse på denne proces. Flutemetamol (GE Healthcare) er en FDA-godkendt amyloid PET-radiotracer, der er blevet godkendt af Health Canada til forskningsbrug. PET-scanninger vil blive udført på en Siemens HRRT-scanner. Under optagelse af radioaktive sporstoffer vil patienterne blive holdt i et stille, svagt oplyst rum, med åbne øjne og ører ulukkede. Halvfems minutter efter en 5mCi ± 10 % radiotracer-injektion vil patienterne blive placeret i scanneren, og en 20-minutters emissionsscanning vil blive opnået, efterfulgt af en transmissionsscanning.

Lumbalpunktur (LP) til proteinanalyse. Indgrebet udføres med patienter liggende på siden. Huden vaskes med steriliseringsopløsning; 3 ml lokalbedøvelse injiceres i hud og subkutant væv på lumbal 4/5 niveau. 6 ml CSF fjernes og fordeles i alikvoter. Prøverne fryses straks og opbevares ved -80°C. CSF-niveauer af Tau, phosphoTau og beta-amyloid bestemmes ved standardproteinanalyse. Analysen vil blive udført i henhold til retningslinjerne fra Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI).

Stimulationsdosisfindende undersøgelser. Ved patientbesøgene vil DBS'en blive programmeret til at teste virkningerne af forskellige stimulusindstillinger på hukommelsens ydeevne. Testsessioner vil vare op til 2,5 timer eller mindre, hvis patienten bliver træt. Indstillingerne vil blive justeret for at sikre, at patienterne ikke føler eller oplever bivirkninger. Pulsen vil blive overvåget under programmeringen. Patienterne vil blive bedt om at udføre en hukommelsesopgave ved hver af de testede indstillinger for at bestemme den optimale indstilling under efterfølgende besøg. Denne indstilling forbliver stabil indtil næste besøg, på hvilket tidspunkt indstillingerne igen vil blive evalueret og kan blive ændret. Til hukommelsesopgaverne vil patienterne se stimuli (f.eks. objekter, ansigter, scener, ord), og vil derefter blive bedt om at huske stimuli. Hver test varer cirka 5-10 minutter.