알츠하이머병의 뇌심부 자극: 바이오마커 및 용량 최적화

배경/근거:

수년간의 인식과 치료 시도에도 불구하고, 알츠하이머병(AD)은 일단 진단이 내려지면 심각한 장애와 사망으로 진행되는 냉혹한 진행과 함께 만연하고 도전적인 상태로 남아 있습니다. 약리학에 대한 최근의 시도는 기껏해야 매우 겸손한 결과를 낳았습니다. 따라서 진행을 상당히 늦추고 AD 뇌의 대사 환경을 변경하는 AD 치료법은 존재하지 않습니다.

우리는 세계 최초의 초기 알츠하이머병에 대한 뇌심부 자극(DBS)의 안전성 및 타당성 시험 1상과 동일한 모집단에서 DBS에 대한 최초의 무작위, 위약 대조 연구를 수행 및 발표했습니다. 이 시험은 다음과 같은 세 가지 목표를 가졌습니다. 1) AD에서 DBS의 안전성 확립, 2) AD에서 인지 저하의 지연 가능성 연구, 3) 영향을 받는 것으로 알려진 영역에서 초점 뇌 자극과 대사 변화 사이의 관계 연구 AD 신경변성에 의해.

이러한 배경을 바탕으로 우리는 이제 DBS for AD 평가판을 계속 확장하고자 합니다. 현재 제안된 연구의 이론적 근거는 AD에 대한 DBS에 대한 환자 선택 및 자극 매개변수 용량을 최적화하는 것입니다. 뇌 아밀로이드 부하, 뇌척수액(CSF) 알츠하이머 단백질 대사산물에 대한 DBS의 효과를 측정하고 기억 기능에 대한 급성 효과에 대한 다양한 자극 매개변수 설정을 선별할 것입니다. 후자는 최적의 자극 용량을 정의하기 위해 사용됩니다.

이 연구의 중요성은 두 가지입니다. 1) DBS가 아밀로이드 영상 및 CSF 단백질 변화에 의해 측정된 AD의 뇌 병리학에 직접적으로 영향을 미칠 수 있으므로 임상 효과에 대한 작용 메커니즘을 제공할 수 있다는 가능한 입증, 그리고 2) 첫 번째 메모리 기능을 향상시키기 위해 DBS 환자를 위한 최적의 자극 매개변수를 메모리 작업을 사용하여 경험적으로 결정하는 연구입니다.

연구 목표:

1. AD 병리에 대한 DBS의 영향

   초기 결과는 DBS가 초기 알츠하이머병(AD) 환자의 인지 및 기억 기능에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다. 그러나 DBS가 CSF 단백질 바이오마커 및 뇌의 아밀로이드 플라크 로드와 같은 AD의 병리학에 직접 영향을 미칠 수 있는지 여부는 명확하지 않습니다. 이 연구의 목적은 DBS가 알츠하이머병과 관련된 중추신경계 병리에 영향을 미치는지 여부를 결정하기 위해 수술 전후의 CSF 및 뇌 플라크 부하를 분석하는 것입니다.

2. 용량 최적화

현재 비운동 상태(즉, 알츠하이머병, 우울증, 강박 장애)은 대부분 임의로 수행되며 운동 조건에서 사용되는 설정(예: 파킨슨병, 떨림). 이 연구의 목적은 최적의 자극 설정을 결정하기 위해 실험 기억 작업에서 환자의 성능을 사용할 임상적으로 의미 있는 용량 최적화 테스트를 확립하는 것입니다.

연구 가설:

우리 연구에는 다음과 같은 탐색적 가설이 있습니다.

나. DBS는 타우, 인산화 타우 및 베타 아밀로이드를 포함하여 AD 병리의 CSF 바이오마커의 변화를 유도할 수 있으며 플라크 제거와 일치합니다. ii. DBS는 아밀로이드 PET 이미징으로 입증된 플라크 부담 감소로 이어질 수 있습니다. iii. 효과는 최대화하고 부작용은 최소화하는 최적의 뇌 자극 용량은 수술 후 기간에 수행되는 급성 기억 작업을 사용하여 선택할 수 있습니다.

설계 및 방법론:

이것은 AD 뇌 병리학에 대한 DBS의 영향을 측정하고 수술 후 자극 매개변수 선택을 최적화하기 위해 설계된 오픈 라벨 전향적 시험입니다. 열두(12) 명의 환자가 등록 및 수술되고 오픈 라벨 방식으로 추적됩니다. 모든 과목은 등록된 마지막 과목이 12개월 동안 지켜지는 시점인 공통 마감일을 따릅니다.

환자 선택 및 등록:

1. 전처리 절차

   개별 과목에 대한 일정은 아래 표 형식으로 요약되어 있으며 그림 1에 순서도로 표시되어 있습니다. 이 연구는 스크리닝, 베이스라인, 수술 및 온자극의 4단계로 나뉩니다. 모든 환자는 Toronto Western Hospital의 메모리 클리닉 및 지역 광고를 통해 모집됩니다. 포함/제외 기준을 충족하는 환자는 참여를 위해 접근할 것입니다. 이 연구에는 사전 동의에 대한 두 가지 뚜렷한 기간이 있습니다. 첫 번째는 연구 조사자가 연구에 포함할 환자를 선별할 수 있도록 하는 것이고 두 번째는 공식적으로 환자를 연구에 등록하는 것입니다. 그림 1은 식별된 환자에 대해 수행될 프로세스와 각 단계에서 예상되는 개별 피험자 수를 개략적으로 보여줍니다.

   연구 신경과 전문의가 환자를 식별하면 선별 동의를 얻습니다. 이 동의는 연구의 첫 번째 단계로의 진입을 알리고 환자가 포함/제외 기준을 충족함을 나타냅니다. 스크리닝 방문 동안 환자는 병력 및 일반 신체 검사, 약물 스크리닝, 심전도, 관련 수술 전 혈액 검사, 신경심리학적 검사 및 정신과적 스크리닝: 알츠하이머병 평가 척도-인지 하위 척도(ADAS-Cog) 임상 치매 등급 참가자를 포함/ 제외 기준. 스크리닝이 완료되면 연구 팀에서 환자를 논의하여 시험을 계속하고 기준선 단계로 진행해야 하는지 여부를 결정합니다.

   기준선 단계는 정식 임상시험 진입을 알리는 단계이므로 추가 정보에 입각한 동의가 필요합니다. 기본 조사는 기본 동의 서명 후 2개월 이내에 시작되며 수술("이식") 후 최대 1일 이내에 수행될 수 있습니다. 기준선 조사에는 스크리닝(ECG 제외) 동안 수행된 모든 테스트 및 검사가 포함되며, 다음이 추가됩니다. , 신경영상(MRI 및 아밀로이드 PET) 및 AD 단백질 마커에 대한 요추 천자(LP). 참가자는 또한 절차에 익숙해지도록 '투약' 단계에서 사용될 급성 실험 기억 작업을 완료합니다. 이러한 기억 작업을 위해 환자는 자극(예: 물체, 얼굴, 장면, 단어)을 본 다음 이를 기억하도록 요청받습니다. 또한, 센티넬 사례에서 기억 특정 효과를 식별하는 데 중요한 작업(Hamani et al 2008)의 단순화된 버전인 실험적인 시각적 연관 인식 작업이 이 단계에서 소개될 것입니다.

   모든 기본 조사가 완료되면 환자는 수술 및 이식 일정을 잡게 됩니다.

2. 치료과정 - DBS 수술

   DBS 수술은 일상적으로 수행되며 우리 센터에서 이전의 AD 환자 18명에게 수행되었습니다. 환자들은 토론토 서부 병원 의료 영상 부서에 수술 당일 아침에 도착할 것입니다. 그들은 머리의 작은 부분을 깎은 다음 국소 마취로 침투한 후 두개골에 직접 정위 프레임을 부착합니다. 이 프레임은 정확한 좌표를 획득할 수 있게 하여 심부 뇌 구조를 이식된 전극으로 목표로 삼을 수 있습니다. 그런 다음 환자는 프레임을 제자리에 놓고 MRI 스캔(수술 계획용)을 받은 후 바로 수술실로 이송됩니다. 마취팀은 전신 마취(GA) 유도 및 개시에 이어 정맥 주사선을 삽입할 것입니다. 전극 이식 및 펄스 발생기 이식을 포함한 전체 사례는 환자가 완전히 잠든 상태에서 전신 마취하에 수행됩니다. 수술실에서 프레임을 통해 환자의 머리를 수술실 테이블에 부착하고 두피에 추가 국소 마취제를 주입합니다. 피부를 절개하고 두개골에 직경 2.5mm의 버 구멍 2개를 뚫습니다. 아침 일찍 얻은 MRI 스캔에서 확인된 대로 DBS 전극이 포닉스 표적에 전달될 것입니다. 환자는 전체 사례에서 모니터링됩니다. 일단 이식되면 수술의 두 번째 단계가 시작됩니다(약 30분). 여기서 전극은 오른쪽 쇄골 아래에 배치된 배터리에 연결됩니다. 환자가 잠든 상태에서 전극은 배터리에 터널링되어 연결됩니다. 그런 다음 머리와 가슴 절개를 모두 봉합하고 환자를 회복실로 옮깁니다. 수술 후 환자는 회복을 위해 신경 외과 병동으로 이송됩니다. 수술 후 첫 번째 날에 그들은 전극 위치를 확인하기 위해 뇌의 MRI를 받을 것입니다. 전극이 최적이 아닌 위치(예: 근처에 있지만 목표 내에 있지 않음), 환자에게 몇 가지 옵션이 제공됩니다: 리드 재배치를 위한 재수술, 시스템을 제자리에 두고 장치를 켜기, 시스템을 제자리에 두고 장치를 끄기, 또는 시스템을 완전히 제거.

   수술 후 회복에는 1~2일이 소요되며 환자는 수술 후 2일째에 자극기를 끈 상태로 집으로 퇴원합니다. 환자는 상처를 확인하고 스테이플을 제거하고 일상적인 수술 후 후속 조치를 위해 퇴원 후 2주 후에 신경외과 클리닉으로 돌아갑니다.

3. 기타 절차

베타-아밀로이드 양전자 방출 단층 촬영(PET) 스캔. 베타-아밀로이드 PET 스캔은 환자의 뇌에 있는 아밀로이드 부하를 추정하고 DBS가 이 과정에 영향을 미치는지 여부를 조사하는 데 사용됩니다. Flutemetamol(GE Healthcare)은 연구용으로 캐나다 보건부에서 승인한 FDA 승인 아밀로이드 PET 방사성 추적자입니다. PET 스캔은 Siemens HRRT 스캐너에서 수행됩니다. 방사성 추적자 흡수 동안 환자는 조용하고 조명이 어두운 방에서 눈을 뜨고 귀를 막지 않은 상태로 유지됩니다. 5mCi ± 10% 방사성 추적자 주입 90분 후, 환자는 스캐너에 배치되고 20분 방출 스캔을 얻은 다음 전송 스캔이 수행됩니다.

단백질 분석을 위한 요추 천자(LP). 절차는 환자가 옆으로 누워서 수행됩니다. 살균 용액으로 피부를 씻습니다. 요추 4/5 수준의 피부와 피하 조직에 3ml의 국소 마취제를 주입합니다. 6ml의 CSF를 제거하고 분취량으로 분배합니다. 샘플은 즉시 동결되어 -80C에서 보관됩니다. Tau, phosphoTau 및 베타 아밀로이드의 CSF 수준은 표준 단백질 분석에 의해 결정됩니다. 분석은 ADNI(Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative) 지침에 따라 수행됩니다.

자극 용량 찾기 연구. 환자 방문 시 DBS는 메모리 성능에 대한 다양한 자극 설정의 효과를 테스트하도록 프로그래밍됩니다. 테스트 세션은 환자가 피곤해지면 최대 2.5시간 이하로 지속됩니다. 환자가 부작용을 느끼거나 경험하지 않도록 설정이 조정됩니다. 심박수는 프로그래밍 중에 모니터링됩니다. 환자는 후속 방문 동안 최적의 설정을 결정하기 위해 테스트된 각 설정에서 기억 작업을 수행하도록 요청받을 것입니다. 이 설정은 다음 방문 때까지 안정적으로 유지되며, 이때 설정이 다시 평가되고 변경될 수 있습니다. 기억 작업을 위해 환자는 자극(예: 물체, 얼굴, 장면, 단어)을 본 다음 자극을 기억하도록 요청받습니다. 각 테스트는 약 5-10분 동안 진행됩니다.