Dyp hjernestimulering ved Alzheimers sykdom: biomarkører og doseoptimalisering

Bakgrunn/begrunnelse:

Til tross for år med anerkjennelse og forsøk på behandling, er Alzheimers sykdom (AD) fortsatt en gjennomgripende og utfordrende tilstand, med en ubønnhørlig progresjon til alvorlig funksjonshemming og død når en diagnose er stilt. De siste forsøkene på farmakologi har i beste fall gitt svært beskjedne resultater. Det finnes derfor ingen behandling for AD som reduserer progresjonen betydelig og endrer det metabolske miljøet til AD-hjerner.

Vi har gjennomført og publisert verdens første fase I sikkerhets- og gjennomførbarhetsstudie av dyp hjernestimulering (DBS) for tidlig Alzheimers sykdom og den første fase II randomiserte, placebokontrollerte studien av DBS i samme populasjon. Disse forsøkene har hatt følgende tre mål: 1) å etablere sikkerheten til DBS i AD, 2) å studere den mulige bremsen av kognitiv nedgang i AD, og ​​3) å studere forholdet mellom fokal hjernestimulering og metabolske endringer i regioner som er kjent for å være påvirket av AD nevrodegenerasjon.

Med denne bakgrunnen ønsker vi nå å fortsette og utvide vår DBS for AD-forsøk. Begrunnelsen for den nå foreslåtte studien er å optimalisere pasientvalg og stimuleringsparameterdose for DBS for AD. Vi vil måle effekten av DBS på hjerneamyloidbelastning, på cerebrospinalvæske (CSF) Alzheimers proteinmetabolitter og vil screene ulike stimuleringsparameterinnstillinger for deres akutte effekter på hukommelsesfunksjonen. Sistnevnte vil bli brukt i et forsøk på å definere den optimale stimuleringsdosen.

Betydningen av denne studien er todelt: 1) En mulig demonstrasjon av at DBS direkte kan påvirke hjernepatologi i AD målt ved amyloidavbildning og CSF-proteinendringer, og dermed gi en virkningsmekanisme for dens kliniske effekter, og 2) den første studie for å empirisk bestemme, ved hjelp av en minneoppgave, de optimale stimuleringsparametrene for DBS-pasienter for å forbedre hukommelsesfunksjonen.

Studiemål:

1. Påvirkning av DBS på AD-patologi

   Tidlige resultater tyder på at DBS kan påvirke kognitive funksjoner og minnefunksjoner hos pasienter med tidlig Alzheimers sykdom (AD). Det er imidlertid ikke klart om DBS direkte kan påvirke patologi i AD, slik som CSF-proteinbiomarkører og amyloid plakkbelastning i hjernen. Målet med denne studien er å analysere CSF og hjerneplakkbelastning før og etter operasjonen for å avgjøre om DBS påvirker sentralnervesystemets patologi assosiert med AD.

2. Doseoptimalisering

For øyeblikket velges den optimale stimuleringsdosen for pasienter med ikke-motoriske tilstander (dvs. Alzheimers sykdom, depresjon, tvangslidelser) utføres stort sett vilkårlig, og låner mye fra innstillinger som brukes i motoriske tilstander (dvs. Parkinsons sykdom, skjelving). Målet med denne studien er å etablere en klinisk meningsfull doseoptimeringstest som vil bruke pasientenes ytelse på en eksperimentell minneoppgave for å bestemme de optimale stimuleringsinnstillingene.

Studiehypoteser:

Vår studie har følgende utforskende hypoteser:

Jeg. DBS kan føre til endringer i CSF-biomarkører for AD-patologi, inkludert tau, fosforylert tau og beta-amyloid, i samsvar med plakkclearance ii. DBS kan føre til reduksjoner i plakkbelastning, demonstrert ved amyloid PET-avbildning iii. Den optimale dosen av hjernestimulering, som maksimerer fordelene og minimerer uønskede hendelser, kan velges ved å bruke en akutt hukommelsesoppgave utført i den postoperative perioden.

Design og metodikk:

Dette er en åpen, prospektiv studie designet for å måle påvirkningen av DBS på AD hjernepatologi og for å optimalisere valg av stimuleringsparameter postoperativt. Tolv (12) pasienter vil bli registrert og operert, og fulgt på en åpen måte. Alle emner vil bli fulgt til en felles frist, som vil være på tidspunktet det siste påmeldte emnet følges i 12 måneder.

Pasientvalg og -registrering:

1. Forbehandlingsprosedyrer

   Tidsplanen for individuelle emner er skissert nedenfor i tabellformat og vises i figur 1 som et flytskjema. Denne studien er delt inn i fire faser: screening, baseline, kirurgi og på-stimulering. Alle pasienter vil bli rekruttert gjennom minneklinikken ved Toronto Western Hospital og lokale annonser. Pasienter som oppfyller inklusjons-/eksklusjonskriteriene vil bli kontaktet for deltakelse. Det vil være to distinkte perioder med informert samtykke i denne studien: den første for å tillate studieforskere å screene pasienter for studieinkludering, og den andre for å formelt melde pasienter inn i studien. Figur 1 skisserer prosessen som vil finne sted for identifiserte pasienter og estimert antall individer på hvert trinn.

   Når pasientene er identifisert av studienevrologen, vil screeningssamtykke innhentes. Dette samtykket vil signalisere inngang til første fase av studien, og indikerer at pasienten oppfyller inklusjons-/eksklusjonskriterier. Under screeningbesøket vil pasientene gjennomgå en sykehistorie og generell fysisk undersøkelse, medisinscreening, elektrokardiogram, relevant preoperativt blodarbeid, nevropsykologisk testing og psykiatrisk screening: Alzheimers Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale(ADAS-Cog) Clinical Dementia Rating (CDR) skala, Neuropsychiatric Inventory (NPI), Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), Cornell Scale for Depression in Dementia (CSDD), Young Mania Rating Scale (YMRS), som vil bli brukt til å klassifisere deltakere etter inkludering/ eksklusjonskriterier. Når screeningen er fullført, vil pasientene bli diskutert av studieteamet for å avgjøre om de skal fortsette i studien, og gå videre til baseline-stadiet.

   Grunnfasen vil kreve et ytterligere informert samtykke, da dette stadiet signaliserer inntreden i den formelle rettssaken. Baseline-undersøkelser vil starte innen 2 måneder etter signering av baseline-samtykke, og kan finne sted innen 1 dag etter operasjonen ("implantasjon"). Grunnlinjeundersøkelser vil inkludere alle tester og undersøkelser utført under screening (unntatt EKG), med tillegg av: Alzheimers sykdom Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory 23-item Scale (ADCS-ADL23), Hopkins Verbal Learning Test (HVLT) , neuroimaging (MRI og Amyloid PET) samt en lumbalpunksjon (LP) for AD-proteinmarkører. Deltakerne vil også gjennomføre akutte eksperimentelle minneoppgaver som vil bli brukt i "doseringsfasen", for å gjøre dem kjent med prosedyren. For disse minneoppgavene vil pasienter se på stimuli (f.eks. gjenstander, ansikter, scener, ord), og deretter bli bedt om å huske dem. I tillegg vil en eksperimentell visuell assosiativ gjenkjenningsoppgave, som er en forenklet versjon av den som var kritisk for å identifisere minnespesifikke effekter i sentinel-tilfellet (Hamani et al 2008), bli introdusert på dette stadiet.

   Når alle grunnlinjeundersøkelser er fullført, vil pasientene bli planlagt for kirurgi og implantasjon.

2. Behandlingsprosedyrer - DBS-kirurgi

   DBS-kirurgi vil bli utført som rutinemessig og har blitt utført på de tidligere 18 pasientene med AD ved vårt senter. Pasienter vil ankomme operasjonsmorgenen ved Toronto Western Hospitals medisinske bildebehandlingsavdeling. De vil få barbert en liten del av hodet og deretter ha en stereotaktisk ramme festet direkte til skallen, etter infiltrasjon med lokalbedøvelse. Rammen gjør det mulig å innhente nøyaktige koordinater slik at dype hjernestrukturer kan målrettes med implanterte elektroder. Pasienten vil deretter gjennomgå en MR-undersøkelse (for kirurgisk planlegging) med rammen på plass, etterfulgt av transport direkte til operasjonsstuen. Anestesiteamet vil sette inn en intravenøs linje etterfulgt av induksjon og igangsetting av generell anestesi (GA). Hele saken, inkludert elektrodeimplantasjon og implantasjon av pulsgeneratoren, vil foregå under generell anestesi med pasienten i full søvn. På operasjonsstuen vil pasientens hode, via rammen, festes til operasjonsbordet, og hodebunnen infiltreres med ekstra lokalbedøvelse. Et hudsnitt vil bli laget og to 2,5 mm diameter bore hull gjennom skallen. En DBS-elektrode vil bli levert ved fornix-målet som identifisert på MR-skanningen som ble oppnådd tidligere på morgenen. Pasienten vil bli overvåket gjennom hele saken. Etter implantering starter det andre trinnet av operasjonen (ca. 30 min) hvor elektrodene kobles til et batteri plassert under høyre kragebein. Når pasienten sover, blir elektrodene tunnelert til batteriet og koblet til. Både hode- og brystsnitt lukkes deretter og pasienten overføres til utvinningsrommet. Etter operasjonen vil pasienten bli overført til nevrokirurgisk avdeling for bedring. På den første dagen etter operasjonen vil de gjennomgå en MR av hjernen for å bekrefte elektrodeplasseringen. Skulle elektrodene være på en suboptimal plassering (f. i nærheten, men ikke innenfor målet), vil pasienter bli tilbudt flere alternativer: reoperasjon for reposisjonering av ledningen, la systemet være på plass og slå på enheten, la systemet være på plass og holde enheten av, eller fjerning av systemet fullstendig.

   Gjenoppretting etter operasjon bør ta 1-2 dager, og pasienter vil bli utskrevet hjem på dag 2 etter operasjon, med stimulatoren i av-posisjon. Pasienter vil returnere til nevrokirurgisk klinikk to uker etter utskrivning for å sjekke såret, fjerne stifter og for rutinemessig post-op oppfølging.

3. Andre prosedyrer

Beta-Amyloid Positron Emission Tomography (PET) skanninger. Beta-Amyloid PET-skanning vil bli brukt til å estimere amyloidbelastningen i hjernen til pasientene og for å undersøke om DBS har en innvirkning på denne prosessen. Flutemetamol (GE Healthcare) er en FDA-godkjent amyloid PET radiotracer som er godkjent av Health Canada for forskningsbruk. PET-skanninger vil bli utført på en Siemens HRRT-skanner. Under opptak av radioaktive sporstoffer vil pasientene holdes i et stille, svakt opplyst rom, med øyne åpne og ører uten tilstopping. Nitti minutter etter en 5mCi ± 10 % radiosporinjeksjon, vil pasientene plasseres i skanneren, og en 20-minutters emisjonsskanning vil bli oppnådd, etterfulgt av en overføringsskanning.

Lumbalpunktur (LP) for proteinanalyse. Prosedyren gjøres med pasienter liggende på siden. Huden vaskes med steriliseringsløsning; 3 ml lokalbedøvelse injiseres i hud og subkutant vev på lumbale 4/5-nivå. 6 ml CSF fjernes og fordeles i alikvoter. Prøvene fryses umiddelbart og lagres ved -80C. CSF-nivåer av Tau, phosphoTau og beta-amyloid bestemmes ved standard proteinanalyse. Analysen vil bli utført i henhold til retningslinjene for Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI).

Stimuleringsdosefunnstudier. Ved pasientbesøkene vil DBS bli programmert til å teste effekten av ulike stimulusinnstillinger på minneytelsen. Testøktene vil vare i opptil 2,5 timer eller mindre hvis pasienten blir sliten. Innstillingene vil bli justert for å sikre at pasientene ikke føler eller opplever bivirkninger. Hjertefrekvensen vil bli overvåket under programmering. Pasienter vil bli bedt om å utføre en minneoppgave ved hver av de testede innstillingene for å bestemme optimal innstilling under påfølgende besøk. Denne innstillingen vil forbli stabil til neste besøk, da vil innstillingene igjen bli evaluert og kan endres. For hukommelsesoppgavene vil pasienter se stimuli (f.eks. objekter, ansikter, scener, ord), og vil deretter bli bedt om å huske stimuli. Hver test vil vare ca. 5-10 minutter.