Mélyagyi stimuláció Alzheimer-kórban: biomarkerek és dózisoptimalizálás

Háttér/indoklás:

Az évek óta tartó felismerés és a kezelési kísérletek ellenére az Alzheimer-kór (AD) továbbra is átfogó és kihívásokkal teli állapot, amely a diagnózis felállítását követően kérlelhetetlenül súlyos rokkantságig és halálig terjed. A legújabb farmakológiai kísérletek a legjobb esetben is nagyon szerény eredményeket hoztak. Ezért nem létezik olyan kezelés az AD-re, amely jelentősen lelassítaná annak progresszióját, és megváltoztatná az AD agy metabolikus környezetét.

Elvégeztük és közzétettük a világ első I. fázisú biztonsági és megvalósíthatósági vizsgálatát a mélyagyi stimulációról (DBS) a korai Alzheimer-kórra vonatkozóan, valamint az első fázis II randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatot a DBS-ről ugyanabban a populációban. Ezeknek a vizsgálatoknak a következő három célja volt: 1) a DBS biztonságosságának megállapítása AD-ben, 2) az AD kognitív hanyatlásának lehetséges lassulásának tanulmányozása, és 3) a fokális agyi stimuláció és a metabolikus változások közötti kapcsolat tanulmányozása az ismerten érintett régiókban. AD neurodegenerációval.

Ezzel a háttérrel szeretnénk folytatni és bővíteni az AD-próbákhoz készült DBS-ünket. A jelenleg javasolt vizsgálat indoklása az, hogy optimalizálják a betegek kiválasztását és a stimulációs paraméterek dózisát a DBS-hez AD esetén. Megmérjük a DBS hatását az agy amiloid terhelésére, a cerebrospinális folyadék (CSF) Alzheimer-fehérje metabolitjaira, és megvizsgáljuk a különböző stimulációs paraméterek beállításait a memóriafunkciókra gyakorolt ​​akut hatásuk szempontjából. Ez utóbbit fogják használni az optimális stimulációs dózis meghatározására.

Ennek a vizsgálatnak kettős jelentősége van: 1) Egy lehetséges bizonyíték arra, hogy a DBS közvetlenül befolyásolhatja az agyi patológiát AD-ben, amit amiloid képalkotással és a CSF fehérje változásaival mértek, így biztosítva a klinikai hatások hatásmechanizmusát, és 2) az első tanulmány, amely egy memóriafeladat segítségével empirikusan meghatározza a DBS-betegek számára az optimális stimulációs paramétereket a memóriafunkció javítása érdekében.

Tanulmányi célok:

1. A DBS hatása az AD patológiára

   A korai eredmények arra utalnak, hogy a DBS befolyásolhatja a korai Alzheimer-kórban (AD) szenvedő betegek kognitív és memóriafunkcióit. Nem világos azonban, hogy a DBS közvetlenül befolyásolhatja-e az AD patológiáját, például a CSF fehérje biomarkereit és az amiloid plakk terhelést az agyban. Ennek a tanulmánynak a célja a CSF és az agyi plakk terhelés elemzése a műtét előtt és után annak megállapítása érdekében, hogy a DBS befolyásolja-e az AD-vel összefüggő központi idegrendszeri patológiát.

2. Dózisoptimalizálás

Jelenleg az optimális stimulációs dózis kiválasztása nem motoros állapotú betegek számára (pl. Alzheimer-kór, depresszió, rögeszmés-kényszeres betegség) nagyrészt önkényesen hajtják végre, és nagymértékben kölcsönzik a motoros körülmények között használt beállításokat (pl. Parkinson-kór, Tremor). Ennek a vizsgálatnak a célja egy klinikailag jelentős dózisoptimalizálási teszt létrehozása, amely a páciensek kísérleti memóriafeladata során nyújtott teljesítményét használja fel az optimális stimulációs beállítások meghatározására.

Tanulmányi hipotézisek:

Tanulmányunk a következő feltáró hipotéziseket tartalmazza:

én. A DBS az AD patológia CSF-biomarkereinek változásához vezethet, beleértve a tau-t, a foszforilált tau-t és a béta-amiloidot, összhangban a plakk-clearance-sel ii. A DBS a plakk terhelés csökkenéséhez vezethet, amit az amiloid PET képalkotás igazol iii. A posztoperatív időszakban végzett akut memóriafeladat segítségével kiválasztható az optimális dózisú agyi stimuláció, amely maximalizálja az előnyöket és minimalizálja a mellékhatásokat.

Tervezés és módszertan:

Ez egy nyílt elrendezésű, prospektív vizsgálat, amelynek célja a DBS AD agyi patológiára gyakorolt ​​hatásának mérése és a stimulációs paraméterek kiválasztásának optimalizálása a műtét után. Tizenkét (12) beteget bevonnak, megműtenek, és nyílt elrendezésben követnek nyomon. Minden tárgyat egy közös záró dátumig követnek, amely az utolsó beiratkozott tantárgy követésének időpontja lesz 12 hónapig.

Beteg kiválasztása és felvétele:

1. Előkezelési eljárások

   Az egyes tantárgyak órarendjét az alábbiakban táblázatos formában vázoljuk, és az 1. ábrán folyamatábraként jelenítjük meg. Ez a vizsgálat négy szakaszra oszlik: szűrés, alapvonal, műtét és on-stimuláció. Minden beteget a Toronto Western Hospital memóriaklinikáján és a helyi hirdetéseken keresztül vesznek fel. A felvételi/kizárási kritériumoknak megfelelő betegeket megkeresik a részvétel érdekében. Ebben a vizsgálatban két különálló időszak lesz a tájékozott beleegyezésnek: az első, amely lehetővé teszi a vizsgálatot végzők számára, hogy szűrjék a betegeket a vizsgálatba való bevonásra, a második pedig, hogy formálisan bevonják a betegeket a vizsgálatba. Az 1. ábra felvázolja az azonosított betegeknél végbemenő folyamatot és az egyes alanyok becsült számát az egyes szakaszokban.

   Miután a vizsgálati neurológus azonosította a betegeket, meg kell szerezni a szűrési hozzájárulást. Ez a beleegyezés jelzi a vizsgálat első szakaszába való belépést, és azt jelzi, hogy a beteg megfelel a felvételi/kizárási kritériumoknak. A szűrővizsgálat során a betegek kórelőzmény- és általános fizikális vizsgálaton, gyógyszerszűrésen, elektrokardiogramon, releváns preoperatív vérvételen, neuropszichológiai vizsgálaton és pszichiátriai szűrésen esnek át: az Alzheimer-kór értékelési skála-kognitív alskálája (ADAS-Cog) klinikai demencia minősítése. (CDR) skála, Neuropsychiatric Inventory (NPI), Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), Cornell Scale for Depression in Demencia (CSDD), Young Mania Rating Scale (YMRS), amely a résztvevők besorolása alapján történik. kizárási kritériumok. Amint a szűrés befejeződött, a vizsgálati csoport megvitatja a betegeket, hogy eldöntsék, folytatniuk kell-e a vizsgálatot, és tovább kell-e jutniuk az alapállapotba.

   Az alapszakasz további tájékozott hozzájárulást igényel, mivel ez a szakasz jelzi a hivatalos vizsgálatba való belépést. Az alapvizsgálatok az alapbeleegyezés aláírását követő 2 hónapon belül megkezdődnek, és a műtétet ("beültetést") követő 1 napon belül megtörténhetnek. Az alapvizsgálatok magukban foglalják a szűrés során végzett összes tesztet és vizsgálatot (kivéve az EKG-t), a következőkkel kiegészítve: az Alzheimer-kór kooperatív vizsgálati tevékenységei a napi életvitel 23 elemes skálájával (ADCS-ADL23), a Hopkins verbális tanulási teszttel (HVLT) , neuroimaging (MRI és Amyloid PET), valamint lumbálpunkció (LP) az AD fehérje markerek számára. A résztvevők akut kísérleti memóriafeladatokat is végrehajtanak, amelyeket az „adagolási” fázisban használnak, hogy megismerjék őket az eljárással. Ezeknél a memóriafeladatoknál a betegek megtekintik az ingereket (például tárgyakat, arcokat, jeleneteket, szavakat), majd megkérik őket, hogy emlékezzenek rájuk. Ezen túlmenően ebben a szakaszban egy kísérleti vizuális asszociatív felismerési feladatot vezetnek be, amely egyszerűsített változata annak a feladatnak, amely kritikus volt a memóriaspecifikus hatások azonosításában az őrszem esetében (Hamani et al 2008).

   Az összes kiindulási vizsgálat befejezése után a betegeket műtétre és beültetésre tervezik.

2. Kezelési eljárások - DBS műtét

   A DBS-műtétet a rutinszerűen elvégzik, és a központunkban a korábbi 18 AD-s betegen elvégezték. A betegek a műtét reggelén érkeznek a Toronto Western Hospital orvosi képalkotó osztályára. Leborotválják a fejük egy kis részét, majd helyi érzéstelenítéssel közvetlenül a koponyájukra rögzítik a sztereotaxiás keretet. A keret lehetővé teszi a pontos koordináták megszerzését, így a mély agyi struktúrák beültetett elektródákkal megcélozhatók. A pácienst ezután MRI-vizsgálatnak vetik alá (a műtéti tervezéshez), a kerettel a helyén, majd közvetlenül a műtőbe szállítják. Az anesztéziás csapat egy intravénás vezetéket helyez be, amelyet az általános érzéstelenítés (GA) indukciója és megkezdése követ. Az egész eset, beleértve az elektróda beültetést és az impulzusgenerátor beültetést is, általános érzéstelenítésben történik, a beteg teljes alvása mellett. A műtőben a páciens fejét a kereten keresztül a műtőasztalhoz rögzítik, fejbőrét további helyi érzéstelenítővel infiltrálják. Bőrmetszést készítenek, és két 2,5 mm átmérőjű sorjalyukat fúrnak át a koponyán. Egy DBS elektródát szállítanak a fornix célpontjára, amint azt a korábban reggel kapott MRI-vizsgálat azonosította. A beteget az egész eset alatt megfigyelik. A beültetés után kezdődik a műtét második szakasza (kb. 30 perc), melynek során az elektródákat a jobb kulcscsont alá helyezett akkumulátorhoz csatlakoztatják. Amikor a beteg alszik, az elektródákat az akkumulátorhoz vezetik, és csatlakoztatják. Ezután mind a fej-, mind a mellkasi bemetszéseket lezárják, és a beteget a gyógyászati ​​​​szobába szállítják. A műtét után a beteget az idegsebészeti osztályra szállítják gyógyulás céljából. A műtét utáni első napon agyi MRI-vizsgálatot végeznek az elektródák elhelyezkedésének megerősítésére. Ha az elektródák nem optimális helyen vannak (pl. a közelben, de nem a célponton belül), a betegeknek több lehetőséget kínálnak: újraművelet vezeték áthelyezésére, a rendszer helyén hagyása és a készülék bekapcsolása, a rendszer helyben hagyása és kikapcsolt állapotban tartása, vagy a rendszer teljes eltávolítása.

   A műtét utáni felépülés 1-2 napig tart, és a betegeket a műtét utáni 2. napon hazaengedik, kikapcsolt stimulátorral. A betegek két héttel az elbocsátás után visszatérnek az idegsebészeti klinikára, hogy megvizsgálják a sebet, eltávolítsák a kapcsokat, és rutinszerű műtét utáni nyomon követésre.

3. Egyéb eljárások

Béta-amiloid pozitronemissziós tomográfia (PET) vizsgálat. A béta-amiloid PET-vizsgálatok segítségével megbecsülik a betegek agyában lévő amiloidterhelést, és megvizsgálják, hogy a DBS hatással van-e erre a folyamatra. A flutemetamol (GE Healthcare) egy FDA által jóváhagyott amiloid PET sugárnyomkövető, amelyet a Health Canada jóváhagyott kutatási célokra. A PET-vizsgálatokat Siemens HRRT szkenneren végzik majd. A radiotracer felvétele során a betegeket csendes, gyengén megvilágított helyiségben tartják, nyitott szemmel és szabad füllel. Kilencven perccel az 5mCi ± 10%-os radiotracer injekció beadása után a betegeket a szkennerbe helyezik, és 20 perces emissziós szkennelést végeznek, majd transzmissziós vizsgálatot végeznek.

Lumbal Puncture (LP) fehérjeanalízishez. Az eljárást az oldalukon fekvő betegekkel végzik. A bőrt sterilizáló oldattal mossuk; 3 ml helyi érzéstelenítőt fecskendeznek be a bőrbe és a bőr alatti szövetbe az ágyéki 4/5 szinten. 6 ml CSF-et eltávolítunk, és alikvot részekre osztjuk. A mintákat azonnal lefagyasztjuk és -80 C-on tároljuk. A Tau, a foszfoTau és a béta-amiloid CSF-szintjét standard fehérjeanalízissel határozzuk meg. Az elemzést az Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) irányelvei szerint hajtják végre.

Stimulációs dózis megállapítási vizsgálatok. A beteglátogatások alkalmával a DBS-t úgy programozzák, hogy tesztelje a különböző ingerbeállítások memóriateljesítményre gyakorolt ​​hatását. A tesztek legfeljebb 2,5 óráig tarthatnak, ha a beteg elfárad. A beállításokat úgy módosítják, hogy a betegek ne érezzenek vagy tapasztaljanak káros hatásokat. A programozás során a pulzusszám figyelhető. A betegeket felkérik, hogy minden egyes tesztelt beállításnál végezzenek egy memóriafeladatot, hogy meghatározzák az optimális beállítást a következő vizitek során. Ez a beállítás a következő látogatásig változatlan marad, ekkor a beállítások újra kiértékelésre kerülnek, és módosíthatók. A memóriafeladatokhoz a páciensek megtekintik az ingereket (például tárgyakat, arcokat, jeleneteket, szavakat), majd felkérik őket, hogy emlékezzenek az ingerekre. Minden teszt körülbelül 5-10 percig tart.