Stimulation cérébrale profonde dans la maladie d'Alzheimer : biomarqueurs et optimisation des doses

Contexte/Justification :

Malgré des années de reconnaissance et de tentatives de traitement, la maladie d'Alzheimer (MA) reste une maladie omniprésente et difficile, avec une progression inexorable vers une invalidité grave et la mort une fois le diagnostic posé. Les dernières tentatives pharmacologiques ont donné, au mieux, des résultats très modestes. Il n'existe donc aucun traitement de la MA qui ralentisse significativement sa progression et modifie le milieu métabolique des cerveaux atteints de MA.

Nous avons mené et publié le premier essai de sécurité et de faisabilité de phase I au monde sur la stimulation cérébrale profonde (SCP) pour le début de la maladie d'Alzheimer et la première étude de phase II randomisée et contrôlée par placebo sur la SCP dans la même population. Ces essais avaient les trois objectifs suivants : 1) établir l'innocuité du DBS dans la MA, 2) étudier le possible ralentissement du déclin cognitif dans la MA, et 3) étudier la relation entre la stimulation cérébrale focale et les changements métaboliques dans les régions connues pour être affectées par la neurodégénérescence AD.

Dans ce contexte, nous souhaitons maintenant poursuivre et étendre nos essais DBS pour AD. La raison d'être de l'étude actuellement proposée est d'optimiser la sélection des patients et la dose des paramètres de stimulation pour la SCP dans la MA. Nous mesurerons les effets de la DBS sur la charge amyloïde du cerveau, sur les métabolites de la protéine Alzheimer du liquide céphalo-rachidien (LCR) et criblerons divers paramètres de stimulation pour leurs effets aigus sur la fonction de mémoire. Cette dernière sera utilisée pour tenter de définir la dose de stimulation optimale.

L'importance de cette étude est double : 1) une démonstration possible que la DBS peut influencer directement la pathologie cérébrale dans la MA telle que mesurée par l'imagerie amyloïde et les modifications des protéines du LCR, fournissant ainsi un mécanisme d'action pour ses effets cliniques, et 2) la première étude pour déterminer empiriquement, à l'aide d'une tâche de mémoire, les paramètres de stimulation optimaux pour les patients DBS afin d'améliorer la fonction de mémoire.

Objectifs de l'étude :

1. Influence de la DBS sur la pathologie AD

   Les premiers résultats suggèrent que la DBS peut influencer les fonctions cognitives et de mémoire chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer (MA) au stade précoce. Il n'est pas clair, cependant, si le DBS peut influencer directement la pathologie dans la MA, comme les biomarqueurs protéiques du LCR et la charge de la plaque amyloïde dans le cerveau. L'objectif de cette étude est d'analyser la charge du LCR et de la plaque cérébrale avant et après la chirurgie afin de déterminer si la DBS influence la pathologie du système nerveux central associée à la MA.

2. Optimisation des doses

Actuellement, la sélection de la dose de stimulation optimale pour les patients souffrant de troubles non moteurs (c.-à-d. maladie d'Alzheimer, dépression, trouble obsessionnel-compulsif) est exécuté en grande partie de manière arbitraire et emprunte fortement aux paramètres utilisés dans les conditions motrices (c.-à-d. maladie de Parkinson, tremblement). L'objectif de cette étude est d'établir un test d'optimisation de dose cliniquement significatif qui utilisera la performance des patients sur une tâche de mémoire expérimentale pour déterminer les paramètres de stimulation optimaux.

Hypothèses de l'étude :

Notre étude repose sur les hypothèses exploratoires suivantes :

je. Le DBS peut entraîner des changements dans les biomarqueurs du LCR de la pathologie de la MA, y compris tau, tau phosphorylé et bêta-amyloïde, compatibles avec la clairance de la plaque ii. La DBS peut entraîner une réduction de la charge de plaque, démontrée par l'imagerie TEP amyloïde iii. La dose optimale de stimulation cérébrale, qui maximise les avantages et minimise les événements indésirables, peut être sélectionnée à l'aide d'une tâche de mémoire aiguë effectuée dans la période postopératoire.

Conception et méthodologie :

Il s'agit d'un essai prospectif ouvert conçu pour mesurer l'influence de la DBS sur la pathologie cérébrale de la MA et pour optimiser la sélection des paramètres de stimulation après l'opération. Douze (12) patients seront recrutés, opérés et suivis en ouvert. Tous les sujets seront suivis jusqu'à une date de clôture commune, qui sera au moment où le dernier sujet inscrit est suivi pendant 12 mois.

Sélection et inscription des patients :

1. Procédures de prétraitement

   Le calendrier des sujets individuels est décrit ci-dessous sous forme de tableau et est affiché dans la figure 1 sous forme d'organigramme. Cette étude est divisée en quatre phases : dépistage, ligne de base, chirurgie et stimulation. Tous les patients seront recrutés par le biais de la clinique de la mémoire du Toronto Western Hospital et de publicités locales. Les patients répondant aux critères d'inclusion/exclusion seront approchés pour participer. Il y aura deux périodes distinctes de consentement éclairé dans cette étude : la première, pour permettre aux investigateurs de l'étude de sélectionner les patients pour l'inclusion dans l'étude, et la seconde, pour inscrire officiellement les patients dans l'étude. La figure 1 décrit le processus qui aura lieu pour les patients identifiés et le nombre estimé de sujets individuels à chaque étape.

   Une fois les patients identifiés par le neurologue de l'étude, le consentement au dépistage sera obtenu. Ce consentement signalera l'entrée dans la première phase de l'étude et indiquera que le patient répond aux critères d'inclusion/exclusion. Au cours de la visite de dépistage, les patients subiront une histoire médicale et un examen physique général, un dépistage des médicaments, un électrocardiogramme, des analyses de sang préopératoires pertinentes, des tests neuropsychologiques et un dépistage psychiatrique : l'échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer - Sous-échelle cognitive (ADAS-Cog) Évaluation clinique de la démence (CDR), Neuropsychiatric Inventory (NPI), Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), Cornell Scale for Depression in Dementia (CSDD), Young Mania Rating Scale (YMRS), qui sera utilisé pour classer les participants par inclusion/ critère d'exclusion. Une fois le dépistage terminé, les patients seront discutés par l'équipe de l'étude pour déterminer s'ils doivent continuer l'essai et passer au stade de référence.

   L'étape de référence nécessitera un consentement éclairé supplémentaire, car cette étape marque l'entrée dans l'essai formel. Les enquêtes de base commenceront dans les 2 mois suivant la signature du consentement de base et peuvent avoir lieu jusqu'à 1 jour après la chirurgie ("implantation"). Les enquêtes de base comprendront tous les tests et examens effectués pendant le dépistage (à l'exception de l'ECG), avec l'ajout de : l'échelle d'inventaire de 23 éléments de l'inventaire de la vie quotidienne des activités de l'étude coopérative sur la maladie d'Alzheimer (ADCS-ADL23), le test d'apprentissage verbal de Hopkins (HVLT) , la neuroimagerie (IRM et TEP amyloïde) ainsi qu'une ponction lombaire (PL) pour les marqueurs protéiques de la MA. Les participants effectueront également des tâches de mémoire expérimentale aiguë qui seront utilisées dans la phase de « dosage », afin de se familiariser avec la procédure. Pour ces tâches de mémoire, les patients verront des stimuli (par exemple, des objets, des visages, des scènes, des mots), puis seront invités à s'en souvenir. De plus, une tâche expérimentale de reconnaissance associative visuelle, qui est une version simplifiée de celle qui était essentielle pour identifier les effets spécifiques à la mémoire dans le cas sentinelle (Hamani et al 2008), sera introduite à ce stade.

   Une fois toutes les investigations de base terminées, les patients seront programmés pour une intervention chirurgicale et une implantation.

2. Procédures de traitement - Chirurgie DBS

   La chirurgie DBS sera effectuée comme cela se fait habituellement et a été effectuée sur les 18 patients précédents atteints de MA dans notre centre. Les patients arriveront le matin de la chirurgie au service d'imagerie médicale du Toronto Western Hospital. Ils auront une petite partie de la tête rasée puis un cadre stéréotaxique fixé directement sur leur crâne, après infiltration sous anesthésie locale. Le cadre permet d'acquérir des coordonnées précises afin que les structures cérébrales profondes puissent être ciblées avec des électrodes implantées. Le patient subira ensuite une IRM (pour la planification chirurgicale) avec le cadre en place, suivi d'un transport directement au bloc opératoire. L'équipe d'anesthésie insérera une ligne intraveineuse suivie d'une induction et d'un début d'anesthésie générale (AG). L'ensemble du cas, y compris l'implantation des électrodes et l'implantation du générateur d'impulsions, se fera sous anesthésie générale avec le patient complètement endormi. Dans la salle d'opération, la tête du patient, via le cadre, sera fixée à la table de la salle d'opération et son cuir chevelu sera infiltré avec un anesthésique local supplémentaire. Une incision cutanée sera pratiquée et deux trous de fraisage de 2,5 mm de diamètre seront percés dans le crâne. Une électrode DBS sera délivrée à la cible du fornix identifiée sur l'IRM obtenue plus tôt dans la matinée. Le patient sera suivi tout au long du dossier. Une fois implanté, commence la deuxième étape de l'opération (environ 30 min) où les électrodes sont connectées à une batterie placée sous la clavicule droite. Lorsque le patient est endormi, les électrodes sont acheminées vers la batterie et connectées. Les incisions à la tête et à la poitrine sont ensuite refermées et le patient est transféré en salle de réveil. Après la chirurgie, le patient sera transféré au service de neurochirurgie pour la récupération. Le premier jour post-opératoire, ils subiront une IRM de leur cerveau pour confirmer l'emplacement des électrodes. Si les électrodes se trouvent dans un emplacement sous-optimal (par ex. à proximité mais hors de la cible), plusieurs options seront proposées aux patients : ré-opération pour le repositionnement de la sonde, laisser le système en place et allumer l'appareil, laisser le système en place et garder l'appareil éteint, ou retirer complètement le système.

   La récupération après la chirurgie devrait prendre 1 à 2 jours, et les patients seront renvoyés chez eux le deuxième jour post-opératoire, avec le stimulateur en position d'arrêt. Les patients retourneront à la clinique de neurochirurgie deux semaines après leur sortie pour vérifier la plaie, retirer les agrafes et pour un suivi postopératoire de routine.

3. Autres procédures

Analyses de tomographie par émission de positrons bêta-amyloïdes (TEP). Les TEP bêta-amyloïdes seront utilisées pour estimer la charge amyloïde dans le cerveau des patients et pour déterminer si la DBS a un impact sur ce processus. Le flutemétamol (GE Healthcare) est un radiotraceur amyloïde PET approuvé par la FDA qui a été approuvé par Santé Canada pour une utilisation en recherche. Les scans TEP seront effectués sur un scanner Siemens HRRT. Pendant la captation du radiotraceur, les patients seront maintenus dans une pièce calme et faiblement éclairée, les yeux ouverts et les oreilles dégagées. Quatre-vingt-dix minutes après une injection de radiotraceur 5mCi ± 10%, les patients seront positionnés dans le scanner, et un scan d'émission de 20 minutes sera obtenu, suivi d'un scan de transmission.

Ponction lombaire (LP) pour l'analyse des protéines. La procédure se fait avec des patients allongés sur le côté. La peau est lavée avec une solution stérilisante; 3 ml d'anesthésique local sont injectés dans la peau et le tissu sous-cutané au niveau 4/5 lombaire. 6 ml de LCR sont prélevés et distribués en aliquotes. Les échantillons sont immédiatement congelés et conservés à -80°C. Les taux de Tau, de phosphoTau et de bêta-amyloïde dans le LCR sont déterminés par une analyse standard des protéines. L'analyse sera effectuée conformément aux directives de l'Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI).

Études de recherche de dose de stimulation. Lors des visites des patients, le DBS sera programmé pour tester les effets de divers paramètres de stimulation sur les performances de la mémoire. Les séances de test dureront jusqu'à 2,5 heures ou moins si le patient se fatigue. Les paramètres seront ajustés pour s'assurer que les patients ne ressentent ni ne subissent d'effets indésirables. La fréquence cardiaque sera surveillée pendant la programmation. Les patients seront invités à effectuer une tâche de mémoire à chacun des réglages testés pour déterminer le réglage optimal lors des visites suivantes. Ce paramètre restera stable jusqu'à la prochaine visite, date à laquelle les paramètres seront à nouveau évalués et pourront être modifiés. Pour les tâches de mémoire, les patients verront des stimuli (par exemple, des objets, des visages, des scènes, des mots), et seront ensuite invités à se souvenir des stimuli. Chaque test durera environ 5 à 10 minutes.