阿尔茨海默病的深部脑刺激：生物标志物和剂量优化

背景/理由：

尽管经过多年的认识和尝试治疗，阿尔茨海默病 (AD) 仍然是一种普遍存在且具有挑战性的疾病，一旦做出诊断，它就会不可避免地发展为严重残疾和死亡。 最新的药理学尝试充其量只能产生非常有限的结果。 因此，不存在可显着减缓其进展并改变 AD 大脑代谢环境的 AD 治疗方法。

我们已经开展并发表了世界上第一个针对早期阿尔茨海默病的深部脑刺激 (DBS) 安全性和可行性 I 期试验，以及在同一人群中进行的第一个 DBS 随机、安慰剂对照 II 期研究。 这些试验有以下三个目标：1) 确定 DBS 在 AD 中的安全性，2) 研究 AD 中认知能力下降的可能减缓，以及 3) 研究局灶性脑刺激与已知受影响区域的代谢变化之间的关系由 AD 神经变性。

在此背景下，我们现在想要继续并扩展我们的 DBS 用于 AD 试验。 目前提出的研究的基本原理是优化 AD 的 DBS 患者选择和刺激参数剂量。 我们将测量 DBS 对脑淀粉样蛋白负荷、脑脊液 (CSF) 阿尔茨海默蛋白代谢物的影响，并将筛选各种刺激参数设置以了解它们对记忆功能的急性影响。 后者将用于尝试定义最佳刺激剂量。

这项研究的意义有两个方面：1) 可能证明 DBS 可能直接影响 AD 中的大脑病理学，如通过淀粉样蛋白成像和 CSF 蛋白变化所测量的，从而为其临床效果提供作用机制，以及 2) 第一个研究使用记忆任务凭经验确定 DBS 患者改善记忆功能的最佳刺激参数。

学习目标：

1. DBS对AD病理学的影响

   早期结果表明，DBS 可能会影响早期阿尔茨海默病 (AD) 患者的认知和记忆功能。 然而，尚不清楚 DBS 是否可以直接影响 AD 的病理学，例如 CSF 蛋白生物标志物和大脑中的淀粉样蛋白斑块负荷。 本研究的目的是分析手术前后的 CSF 和脑斑块负荷，以确定 DBS 是否影响与 AD 相关的中枢神经系统病理学。

2. 剂量优化

目前，为患有非运动病症的患者选择最佳刺激剂量（即 阿尔茨海默病、抑郁症、强迫症）在很大程度上是任意执行的，并且大量借鉴了运动条件下使用的设置（即 帕金森病，震颤）。 本研究的目的是建立一个具有临床意义的剂量优化测试，该测试将使用患者在实验性记忆任务中的表现来确定最佳刺激设置。

研究假设：

我们的研究有以下探索性假设：

我。 DBS 可能导致 AD 病理学的 CSF 生物标志物发生变化，包括 tau、磷酸化 tau 和 β 淀粉样蛋白，这与斑块清除一致 ii。 DBS 可能导致斑块负荷减少，淀粉样蛋白 PET 成像证明了这一点 iii。 可以使用在术后期间执行的急性记忆任务来选择大脑刺激的最佳剂量，从而最大限度地提高收益并最大限度地减少不良事件。

设计和方法：

这是一项开放标签的前瞻性试验，旨在衡量 DBS 对 AD 脑病理学的影响，并优化术后刺激参数的选择。 十二 (12) 名患者将被招募和手术，并以开放标签的方式进行随访。 所有受试者将被跟踪到一个共同的截止日期，这将是最后一个登记的受试者被跟踪 12 个月的时间。

患者选择和入组：

1. 预处理程序

   下面以表格形式概述了各个主题的时间表，并在图 1 中显示为流程图。 这项研究分为四个阶段：筛选、基线、手术和刺激。 所有患者都将通过多伦多西部医院的记忆诊所和当地广告招募。 将联系符合纳入/排除标准的患者参与。 本研究将有两个不同的知情同意期：第一个阶段，允许研究调查人员筛选患者纳入研究，第二个阶段，正式将患者纳入研究。 图 1 概述了将对已识别患者进行的过程以及每个阶段个体受试者的估计数量。

   一旦患者被研究神经科医生确定，将获得筛查同意书。 该同意将标志着进入研究的第一阶段，并表明患者符合纳入/排除标准。 在筛选访问期间，患者将接受病史和一般体格检查、药物筛选、心电图、相关术前血液检查、神经心理学测试和精神病学筛选：阿尔茨海默氏病评估量表-认知子量表（ADAS-Cog）临床痴呆评分(CDR) 量表、神经精神病学量表 (NPI)、哥伦比亚自杀严重程度量表 (C-SSRS)、康奈尔痴呆症抑郁量表 (CSDD)、青年躁狂症量表 (YMRS)，这些量表将用于对参与者进行分类排除标准。 筛选完成后，研究团队将讨论患者，以确定他们是否应继续参与试验，并进入基线阶段。

   基线阶段将需要额外的知情同意，因为该阶段标志着进入正式试验。 基线调查将在签署基线同意书后 2 个月内开始，最多可在手术（“植入”）后 1 天内进行。 基线调查将包括筛选期间进行的所有测试和检查（心电图除外），此外还包括：阿尔茨海默氏病合作研究日常生活清单 23 项量表 (ADCS-ADL23)、霍普金斯语言学习测试 (HVLT) 、神经影像学（MRI 和淀粉样蛋白 PET）以及用于 AD 蛋白标记物的腰椎穿刺 (LP)。 参与者还将完成将在“给药”阶段使用的急性实验记忆任务，以熟悉该程序。 对于这些记忆任务，患者将查看刺激物（例如，物体、面孔、场景、单词），然后要求他们记住它们。 此外，将在这一阶段引入一项实验性视觉联想识别任务，该任务是在哨兵案例中识别特定记忆效应的关键任务的简化版本 (Hamani et al 2008)。

   一旦完成所有基线调查，将安排患者进行手术和植入。

2. 治疗程序 - DBS 手术

   DBS 手术将按照常规进行，并且已经在我们中心对之前的 18 名 AD 患者进行了手术。 患者将在手术当天早上抵达多伦多西部医院医学影像科。 他们将剃掉一小部分头部，然后在局部麻醉后将立体定向框架直接连接到他们的头骨。 该框架允许获取精确的坐标，以便植入电极可以瞄准大脑深处的结构。 然后，患者将在框架就位的情况下进行 MRI 扫描（用于手术计划），然后直接运送到手术室。 麻醉团队将插入静脉导管，然后进行全身麻醉 (GA) 的诱导和启动。 整个病例，包括电极植入和脉冲发生器植入，都将在全身麻醉下进行，患者完全处于睡眠状态。 在手术室中，患者的头部将通过框架固定在手术台上，他们的头皮会被额外的局部麻醉剂浸润。 将做一个皮肤切口，并在头骨上钻两个直径为 2.5 毫米的钻孔。 一个 DBS 电极将被输送到穹窿目标处，正如早上早些时候获得的 MRI 扫描所识别的那样。 将在整个病例中对患者进行监测。 植入后，手术的第二阶段开始（约 30 分钟），电极连接到放置在右锁骨下方的电池。 当病人睡着时，电极通过隧道连接到电池并连接。 然后关闭头部和胸部的切口，并将患者转移到恢复室。 手术后，患者将被转移到神经外科病房进行康复。 在术后第一天，他们将接受大脑核磁共振检查以确认电极位置。 如果电极位于次优位置（例如 附近但不在目标内），将为患者提供多种选择：重新手术以重新定位导线，将系统留在原位并打开设备，将系统留在原位并保持设备关闭，或完全移除系统。

   手术后恢复需要 1-2 天，患者将在术后第 2 天出院回家，刺激器处于关闭状态。 患者将在出院两周后返回神经外科诊所检查伤口、移除缝合钉并进行例行的术后随访。

3. 其他程序

β-淀粉样蛋白正电子发射断层扫描 (PET) 扫描。 β-淀粉样蛋白 PET 扫描将用于估计患者大脑中的淀粉样蛋白负荷，并探讨 DBS 是否对此过程有影响。 Flutemetamol (GE Healthcare) 是一种经 FDA 批准的淀粉样蛋白 PET 放射性示踪剂，已被加拿大卫生部批准用于研究。 PET 扫描将在西门子 HRRT 扫描仪上进行。 在摄取放射性示踪剂期间，患者将保持在安静、光线昏暗的房间内，眼睛睁开，耳朵未被遮挡。 注射 5mCi ± 10% 放射性示踪剂后 90 分钟，患者将置于扫描仪中，进行 20 分钟的发射扫描，然后进行透射扫描。

用于蛋白质分析的腰椎穿刺 (LP)。 该过程是在患者侧卧的情况下完成的。 用消毒液清洗皮肤；在腰椎4/5水平的皮肤和皮下组织注射3毫升局麻药。 取出 6 ml CSF 并分等份分配。 样品立即冷冻并储存在-80℃。 Tau、磷酸化 Tau 和 β 淀粉样蛋白的 CSF 水平通过标准蛋白质分析确定。 分析将按照阿尔茨海默病神经影像学倡议 (ADNI) 指南进行。

刺激剂量发现研究。 在患者就诊时，DBS 将被编程为测试各种刺激设置对记忆表现的影响。 如果患者感到疲倦，测试将持续 2.5 小时或更短时间。 将调整设置以确保患者不会感到或经历不良影响。 编程期间将监测心率。 将要求患者在每个测试设置下执行记忆任务，以确定后续访问期间的最佳设置。 此设置将保持稳定直到下次访问，届时将再次评估并可能更改设置。 对于记忆任务，患者将查看刺激物（例如，物体、面孔、场景、单词），然后要求患者记住刺激物。 每个测试将持续大约 5-10 分钟。