Głęboka stymulacja mózgu w chorobie Alzheimera: biomarkery i optymalizacja dawki

Tło/uzasadnienie:

Pomimo lat rozpoznania i prób leczenia, choroba Alzheimera (AD) pozostaje chorobą wszechobecną i stanowiącą wyzwanie, z nieubłaganym postępem w kierunku ciężkiej niepełnosprawności i śmierci po postawieniu diagnozy. Najnowsze próby farmakologiczne dały w najlepszym przypadku bardzo skromne wyniki. Nie ma zatem leczenia AD, które znacząco spowalniałoby jego postęp i zmieniało środowisko metaboliczne mózgów chorych na AD.

Przeprowadziliśmy i opublikowaliśmy pierwsze na świecie badanie fazy I dotyczące bezpieczeństwa i wykonalności głębokiej stymulacji mózgu (DBS) we wczesnej fazie choroby Alzheimera oraz pierwsze randomizowane, kontrolowane placebo badanie fazy II dotyczące DBS w tej samej populacji. Badania te miały następujące trzy cele: 1) ustalenie bezpieczeństwa DBS w AD, 2) zbadanie możliwego spowolnienia spadku funkcji poznawczych w AD oraz 3) zbadanie związku między ogniskową stymulacją mózgu a zmianami metabolicznymi w regionach, o których wiadomo, że są dotknięte przez neurodegenerację AD.

Mając to na uwadze, chcemy teraz kontynuować i rozszerzać nasze testy DBS dla AD. Uzasadnieniem obecnie proponowanego badania jest optymalizacja doboru pacjentów i dawki parametru stymulacji dla DBS w AD. Zmierzymy wpływ DBS na obciążenie amyloidem w mózgu, na metabolity białka Alzheimera w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) i sprawdzimy różne ustawienia parametrów stymulacji pod kątem ich ostrego wpływu na funkcje pamięci. Ta ostatnia posłuży do próby określenia optymalnej dawki stymulacyjnej.

Znaczenie tego badania jest dwojakie: 1) możliwe wykazanie, że DBS może bezpośrednio wpływać na patologię mózgu w AD, mierzoną za pomocą obrazowania amyloidu i zmian w białkach płynu mózgowo-rdzeniowego, zapewniając w ten sposób mechanizm działania dla jego efektów klinicznych, oraz 2) pierwsze badanie mające na celu empiryczne określenie, za pomocą zadania pamięciowego, optymalnych parametrów stymulacji dla pacjentów z DBS w celu poprawy funkcji pamięci.

Cele studiów:

1. Wpływ DBS na patologię AD

   Wczesne wyniki sugerują, że DBS może wpływać na funkcje poznawcze i pamięciowe u pacjentów z wczesną chorobą Alzheimera (AD). Nie jest jednak jasne, czy DBS może bezpośrednio wpływać na patologię w AD, taką jak biomarkery białek płynu mózgowo-rdzeniowego i obciążenie blaszek amyloidowych w mózgu. Celem tego badania jest analiza płynu mózgowo-rdzeniowego i obciążenia blaszką miażdżycową przed i po operacji w celu ustalenia, czy DBS wpływa na patologię ośrodkowego układu nerwowego związaną z AD.

2. Optymalizacja dawki

Obecnie dobór optymalnej dawki stymulacyjnej dla pacjentów ze schorzeniami niemotorycznymi (tj. choroba Alzheimera, depresja, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne) jest wykonywana w dużej mierze arbitralnie i w dużej mierze czerpie z ustawień stosowanych w warunkach motorycznych (tj. choroba Parkinsona, drżenie). Celem tego badania jest ustalenie klinicznie znaczącego testu optymalizacji dawki, który wykorzysta wyniki pacjentów w eksperymentalnym zadaniu pamięciowym w celu określenia optymalnych ustawień stymulacji.

Hipotezy badawcze:

Nasze badanie ma następujące hipotezy eksploracyjne:

I. DBS może prowadzić do zmian w biomarkerach płynu mózgowo-rdzeniowego patologii AD, w tym białka tau, fosforylowanego białka tau i beta-amyloidu, zgodnie z klirensem blaszki miażdżycowej ii. DBS może prowadzić do zmniejszenia obciążenia płytkami nazębnymi, co wykazano za pomocą obrazowania PET amyloidu iii. Optymalną dawkę stymulacji mózgu, która maksymalizuje korzyści i minimalizuje zdarzenia niepożądane, można dobrać za pomocą ostrego zadania pamięciowego wykonywanego w okresie pooperacyjnym.

Projekt i metodologia:

Jest to otwarte, prospektywne badanie mające na celu zmierzenie wpływu DBS na patologię mózgu AD i optymalizację doboru parametrów stymulacji po operacji. Dwunastu (12) pacjentów zostanie włączonych do badania i poddanych zabiegom operacyjnym oraz obserwacji w sposób otwarty. Wszystkie przedmioty będą obserwowane do wspólnej daty zamknięcia, która będzie przypadać w momencie, gdy ostatni zapisany przedmiot będzie obserwowany przez 12 miesięcy.

Selekcja i rejestracja pacjentów:

1. Procedury wstępnego leczenia

   Harmonogram dla poszczególnych przedmiotów przedstawiono poniżej w formie tabeli i przedstawiono na rycinie 1 w postaci schematu blokowego. To badanie jest podzielone na cztery fazy: badanie przesiewowe, linia podstawowa, operacja i stymulacja. Wszyscy pacjenci będą rekrutowani za pośrednictwem kliniki pamięci w Toronto Western Hospital i lokalnych ogłoszeń. Pacjenci spełniający kryteria włączenia/wyłączenia zostaną zaproszeni do udziału. W tym badaniu będą dwa różne okresy świadomej zgody: pierwszy, aby umożliwić badaczom badanie przesiewowe pacjentów pod kątem włączenia do badania, a drugi, aby formalnie zapisać pacjentów do badania. Rycina 1 przedstawia proces, który będzie miał miejsce w przypadku zidentyfikowanych pacjentów oraz szacunkową liczbę poszczególnych pacjentów na każdym etapie.

   Po zidentyfikowaniu pacjentów przez neurologa prowadzącego badanie zostanie uzyskana zgoda na badanie przesiewowe. Zgoda ta zasygnalizuje przystąpienie do pierwszej fazy badania i wskazuje, że pacjent spełnia kryteria włączenia/wyłączenia. Podczas wizyty przesiewowej pacjenci zostaną poddani wywiadowi medycznemu i ogólnemu badaniu fizykalnemu, przesiewowemu badaniu leków, elektrokardiogramowi, odpowiednim przedoperacyjnym badaniom krwi, testom neuropsychologicznym i przesiewowym badaniom psychiatrycznym: skala oceny choroby Alzheimera-podskala poznawcza (ADAS-Cog) Clinical Dementia Rating (CDR), Inwentarz Neuropsychiatryczny (NPI), Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), Cornell Scale for Depression in Dementia (CSDD), Young Mania Rating Scale (YMRS), która posłuży do klasyfikacji uczestników poprzez włączenie/ kryteria wyłączenia. Po zakończeniu badań przesiewowych zespół badawczy omówi pacjentów w celu ustalenia, czy powinni kontynuować badanie i przejść do etapu początkowego.

   Etap wyjściowy będzie wymagał dodatkowej świadomej zgody, ponieważ ten etap sygnalizuje wejście do formalnego procesu. Badania podstawowe rozpoczną się w ciągu 2 miesięcy od podpisania zgody na rozpoczęcie badania podstawowego i mogą odbyć się w ciągu 1 dnia od operacji („implantacji”). Badania podstawowe będą obejmowały wszystkie testy i badania przeprowadzone podczas badania przesiewowego (z wyjątkiem EKG), a dodatkowo: 23-itemowa skala 23-itemowej skali ADCS-ADL23 do badania współpracy w zakresie choroby Alzheimera (ADCS-ADL23), test uczenia się werbalnego Hopkinsa (HVLT) , neuroobrazowanie (MRI i PET amyloidu) oraz nakłucie lędźwiowe (LP) w kierunku markerów białkowych AD. Uczestnicy wykonają również ostre eksperymentalne zadania pamięciowe, które zostaną wykorzystane w fazie „dozowania”, aby zapoznać ich z procedurą. W przypadku tych zadań pamięciowych pacjenci będą oglądać bodźce (np. przedmioty, twarze, sceny, słowa), a następnie zostaną poproszeni o ich zapamiętanie. Ponadto na tym etapie zostanie wprowadzone eksperymentalne wizualne zadanie rozpoznawania asocjacyjnego, które jest uproszczoną wersją zadania, które było krytyczne w identyfikowaniu efektów specyficznych dla pamięci w przypadku wartownika (Hamani i in. 2008).

   Po zakończeniu wszystkich podstawowych badań pacjenci zostaną zaplanowani na operację i implantację.

2. Procedury lecznicze - operacja DBS

   Operacja DBS zostanie przeprowadzona tak, jak jest wykonywana rutynowo i została przeprowadzona na poprzednich 18 pacjentach z AD w naszym ośrodku. Pacjenci pojawią się rano w dniu operacji na oddziale obrazowania medycznego Toronto Western Hospital. Będą mieli ogoloną niewielką część głowy, a następnie będą mieć stereotaktyczną ramę przymocowaną bezpośrednio do ich czaszki, po infiltracji znieczuleniem miejscowym. Rama umożliwia uzyskanie precyzyjnych współrzędnych, dzięki czemu można celować w głębokie struktury mózgu za pomocą wszczepionych elektrod. Następnie pacjent zostanie poddany badaniu MRI (w celu zaplanowania operacji) z założoną ramą, po czym zostanie przewieziony bezpośrednio na salę operacyjną. Zespół anestezjologiczny wprowadzi linię dożylną, a następnie indukcję i inicjację znieczulenia ogólnego (GA). Cały przypadek, w tym wszczepienie elektrody i wszczepienie generatora impulsów, zostanie wykonany w znieczuleniu ogólnym, podczas pełnego snu pacjenta. Na sali operacyjnej głowa pacjenta poprzez ramę zostanie przymocowana do stołu operacyjnego, a skóra głowy zostanie nasączona dodatkowym środkiem miejscowo znieczulającym. Zostanie wykonane nacięcie skóry i dwa otwory o średnicy 2,5 mm wywiercone przez czaszkę. Elektroda DBS zostanie dostarczona do tarczy sklepienia, jak określono na skanie MRI uzyskanym wcześniej rano. Przez cały czas pacjent będzie monitorowany. Po wszczepieniu rozpoczyna się drugi etap operacji (ok. 30 min), podczas którego elektrody są podłączane do baterii umieszczonej pod prawym obojczykiem. Gdy pacjent śpi, elektrody są tunelowane do akumulatora i podłączane. Nacięcia głowy i klatki piersiowej są następnie zamykane, a pacjent przenoszony na salę pooperacyjną. Po operacji pacjent zostanie przeniesiony na oddział neurochirurgii w celu rekonwalescencji. Pierwszego dnia po operacji przejdą rezonans magnetyczny mózgu, aby potwierdzić położenie elektrod. Jeżeli elektrody znajdują się w nieoptymalnej lokalizacji (np. w pobliżu, ale poza celem), pacjentom zostanie zaproponowanych kilka opcji: ponowna operacja w celu zmiany położenia elektrody, pozostawienie systemu na miejscu i włączenie urządzenia, pozostawienie systemu na miejscu i wyłączenie urządzenia lub całkowite usunięcie systemu.

   Rekonwalescencja po operacji powinna trwać 1-2 dni, a pacjenci zostaną wypisani do domu w 2. dobie po operacji, ze stymulatorem w pozycji wyłączonej. Pacjenci wrócą do kliniki neurochirurgicznej dwa tygodnie po wypisaniu ze szpitala, aby sprawdzić stan rany, usunąć szwy i rutynową kontrolę pooperacyjną.

3. Inne procedury

Skany pozytonowej tomografii emisyjnej beta-amyloidu (PET). Skany PET beta-amyloidu zostaną wykorzystane do oszacowania obciążenia amyloidem w mózgach pacjentów i zbadania, czy DBS ma wpływ na ten proces. Flutemetamol (GE Healthcare) jest zatwierdzonym przez FDA radioznacznikiem amyloidowym PET, który został zatwierdzony przez Health Canada do użytku badawczego. Skany PET będą wykonywane na skanerze Siemens HRRT. Podczas pobierania znacznika promieniotwórczego pacjenci będą przebywać w cichym, słabo oświetlonym pomieszczeniu, z otwartymi oczami i niezasłoniętymi uszami. Dziewięćdziesiąt minut po wstrzyknięciu 5 mCi ± 10% radioznacznika pacjenci zostaną umieszczeni w skanerze i uzyskany zostanie 20-minutowy skan emisji, a następnie skan transmisji.

Nakłucie lędźwiowe (LP) do analizy białek. Zabieg wykonywany jest u pacjentów leżących na boku. Skórę myje się roztworem sterylizującym; 3 ml środka znieczulającego miejscowo wstrzykuje się w skórę i tkankę podskórną na poziomie 4/5 odcinka lędźwiowego. Pobiera się 6 ml płynu mózgowo-rdzeniowego i rozdziela na porcje. Próbki natychmiast zamraża się i przechowuje w temperaturze -80°C. Poziomy Tau, fosfoTau i beta-amyloidu w płynie mózgowo-rdzeniowym określa się za pomocą standardowej analizy białka. Analiza zostanie przeprowadzona zgodnie z wytycznymi Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI).

Badania nad ustaleniem dawki stymulacyjnej. Podczas wizyt pacjentów DBS zostanie zaprogramowany do testowania wpływu różnych ustawień bodźców na wydajność pamięci. Sesje testowe będą trwały do ​​2,5 godziny lub krócej, jeśli pacjent zmęczy się. Ustawienia zostaną dostosowane, aby zapewnić, że pacjenci nie odczują ani nie doświadczą działań niepożądanych. Tętno będzie monitorowane podczas programowania. Pacjenci zostaną poproszeni o wykonanie zadania pamięciowego przy każdym z testowanych ustawień w celu ustalenia optymalnego ustawienia podczas kolejnych wizyt. To ustawienie pozostanie stabilne do następnej wizyty, podczas której ustawienia zostaną ponownie ocenione i mogą zostać zmienione. W przypadku zadań pamięciowych pacjenci będą oglądać bodźce (np. przedmioty, twarze, sceny, słowa), a następnie zostaną poproszeni o zapamiętanie bodźców. Każdy test będzie trwał około 5-10 minut.