Estimulación cerebral profunda en la enfermedad de Alzheimer: biomarcadores y optimización de dosis

Antecedentes/Razones:

A pesar de años de reconocimiento e intentos de tratamiento, la enfermedad de Alzheimer (EA) sigue siendo una afección generalizada y desafiante, con una progresión inexorable hacia una discapacidad grave y la muerte una vez que se realiza el diagnóstico. Los últimos intentos de farmacología han arrojado, en el mejor de los casos, resultados muy modestos. No existe, por lo tanto, ningún tratamiento para la EA que retrase significativamente su progresión y altere el entorno metabólico de los cerebros con EA.

Hemos realizado y publicado el primer ensayo de viabilidad y seguridad de fase I del mundo de estimulación cerebral profunda (DBS) para la enfermedad de Alzheimer temprana y el primer estudio de fase II aleatorizado, controlado con placebo de DBS en la misma población. Estos ensayos han tenido los tres objetivos siguientes: 1) establecer la seguridad de DBS en la EA, 2) estudiar la posible ralentización del deterioro cognitivo en la EA y 3) estudiar la relación entre la estimulación cerebral focal y los cambios metabólicos en las regiones que se sabe que están afectadas por la neurodegeneración AD.

Con estos antecedentes, ahora queremos continuar y expandir nuestro DBS para pruebas de AD. El fundamento del estudio propuesto actualmente es optimizar la selección de pacientes y la dosis de parámetros de estimulación para DBS para AD. Mediremos los efectos de DBS en la carga de amiloide en el cerebro, en los metabolitos de la proteína de Alzheimer en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y examinaremos varias configuraciones de parámetros de estimulación para determinar sus efectos agudos en la función de la memoria. Este último se utilizará en un intento de definir la dosis de estimulación óptima.

La importancia de este estudio es doble: 1) una posible demostración de que la estimulación cerebral profunda puede influir directamente en la patología cerebral en la EA medida mediante imágenes de amiloide y cambios en las proteínas del LCR, proporcionando así un mecanismo de acción para sus efectos clínicos, y 2) la primera estudio para determinar empíricamente, utilizando una tarea de memoria, los parámetros de estimulación óptimos para que los pacientes con DBS mejoren la función de la memoria.

Objetivos del estudio:

1. Influencia de la DBS en la patología de la EA

   Los primeros resultados sugieren que DBS puede influir en las funciones cognitivas y de memoria en pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) temprana. Sin embargo, no está claro si la DBS puede influir directamente en la patología de la EA, como los biomarcadores de proteínas del LCR y la carga de placa amiloide en el cerebro. El objetivo de este estudio es analizar el LCR y la carga de placa cerebral antes y después de la cirugía para determinar si DBS influye en la patología del sistema nervioso central asociada con la EA.

2. Optimización de dosis

Actualmente, la selección de la dosis de estimulación óptima para pacientes con afecciones no motoras (es decir, enfermedad de Alzheimer, depresión, trastorno obsesivo-compulsivo) se realiza en gran medida de manera arbitraria y se basa en gran medida en entornos utilizados en condiciones motoras (es decir, Enfermedad de Parkinson, Temblor). El objetivo de este estudio es establecer una prueba de optimización de dosis clínicamente significativa que utilizará el desempeño de los pacientes en una tarea de memoria experimental para determinar la configuración óptima de estimulación.

Hipótesis de estudio:

Nuestro estudio tiene las siguientes hipótesis exploratorias:

i. La DBS puede dar lugar a cambios en los biomarcadores del LCR de la patología de EA, incluidos tau, tau fosforilada y beta amiloide, en consonancia con la eliminación de la placa ii. DBS puede conducir a reducciones en la carga de placa, demostrada por imágenes de PET de amiloide iii. La dosis óptima de estimulación cerebral, que maximiza los beneficios y minimiza los eventos adversos, se puede seleccionar mediante una tarea de memoria aguda realizada en el período postoperatorio.

Diseño y Metodología:

Este es un ensayo prospectivo de etiqueta abierta diseñado para medir la influencia de DBS en la patología cerebral con EA y para optimizar la selección de parámetros de estimulación después de la operación. Doce (12) pacientes serán inscritos y operados y seguidos de forma abierta. Todas las asignaturas serán seguidas hasta una fecha de cierre común, que será en el momento en que se siga a la última asignatura inscrita durante 12 meses.

Selección e inscripción de pacientes:

1. Procedimientos de pretratamiento

   El cronograma para los sujetos individuales se describe a continuación en formato de tabla y se muestra en la Figura 1 como un diagrama de flujo. Este estudio se divide en cuatro fases: detección, línea de base, cirugía y estimulación. Todos los pacientes serán reclutados a través de la clínica de la memoria en el Toronto Western Hospital y anuncios locales. Se contactará a los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión/exclusión para que participen. Habrá dos períodos distintos de consentimiento informado en este estudio: el primero, para permitir que los investigadores del estudio evalúen a los pacientes para su inclusión en el estudio, y el segundo, para inscribir formalmente a los pacientes en el estudio. La Figura 1 describe el proceso que tendrá lugar para los pacientes identificados y el número estimado de sujetos individuales en cada etapa.

   Una vez que el neurólogo del estudio identifique a los pacientes, se obtendrá el consentimiento para la selección. Este consentimiento señalará el ingreso a la primera fase del estudio e indica que el paciente cumple con los criterios de inclusión/exclusión. Durante la visita de selección, los pacientes se someterán a un historial médico y un examen físico general, detección de medicamentos, electrocardiograma, análisis de sangre preoperatorios relevantes, pruebas neuropsicológicas y detección psiquiátrica: la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer-Subescala Cognitiva (ADAS-Cog) Clasificación de Demencia Clínica (CDR), Inventario Neuropsiquiátrico (NPI), Escala de Evaluación de la Severidad del Suicidio de Columbia (C-SSRS), Escala de Cornell para la Depresión en la Demencia (CSDD), Escala de Evaluación de la Manía Joven (YMRS), que se utilizará para clasificar a los participantes por inclusión/ Criterio de exclusión. Una vez que se complete la evaluación, el equipo del estudio analizará a los pacientes para determinar si deben continuar en el ensayo y avanzar a la etapa inicial.

   La etapa de referencia requerirá un consentimiento informado adicional, ya que esta etapa señala el ingreso al ensayo formal. Las investigaciones iniciales comenzarán dentro de los 2 meses posteriores a la firma del consentimiento inicial y pueden realizarse hasta 1 día después de la cirugía ("implantación"). Las investigaciones iniciales incluirán todas las pruebas y exámenes realizados durante la selección (excepto el ECG), con la adición de: la Escala de 23 ítems del Inventario de Actividades de la Vida Diaria del Estudio Cooperativo de la Enfermedad de Alzheimer (ADCS-ADL23), la Prueba de Aprendizaje Verbal de Hopkins (HVLT) , neuroimagen (MRI y PET amiloide) así como una punción lumbar (LP) para marcadores de proteína AD. Los participantes también completarán tareas de memoria experimental aguda que se utilizarán en la fase de 'dosificación', para familiarizarse con el procedimiento. Para estas tareas de memoria, los pacientes verán estímulos (por ejemplo, objetos, rostros, escenas, palabras) y luego se les pedirá que los recuerden. Además, en esta etapa se presentará una tarea de reconocimiento asociativo visual experimental, que es una versión simplificada de la que fue fundamental para identificar los efectos específicos de la memoria en el caso centinela (Hamani et al 2008).

   Una vez que se completen todas las investigaciones iniciales, se programará la cirugía y la implantación de los pacientes.

2. Procedimientos de tratamiento - Cirugía DBS

   La cirugía DBS se realizará como se hace de forma rutinaria y se ha realizado en los 18 pacientes anteriores con EA en nuestro centro. Los pacientes llegarán la mañana de la cirugía al departamento de imágenes médicas del Toronto Western Hospital. Se les afeitará una pequeña parte de la cabeza y luego se les colocará un marco estereotáctico directamente en el cráneo, después de la infiltración con anestesia local. El marco permite adquirir coordenadas precisas para que las estructuras cerebrales profundas puedan ser atacadas con electrodos implantados. Luego, el paciente se someterá a una resonancia magnética (para la planificación quirúrgica) con el marco en su lugar, seguido de transporte directo a la sala de operaciones. El equipo de anestesia insertará una línea intravenosa seguida de inducción e inicio de anestesia general (GA). Todo el caso, incluida la implantación de electrodos y la implantación del generador de impulsos, se realizará bajo anestesia general con el paciente totalmente dormido. En el quirófano, la cabeza del paciente, a través del marco, se unirá a la mesa de operaciones y se infiltrará su cuero cabelludo con anestesia local adicional. Se hará una incisión en la piel y se perforarán dos orificios de trepanación de 2,5 mm de diámetro a través del cráneo. Se colocará un electrodo DBS en el objetivo del fórnix identificado en la resonancia magnética obtenida más temprano en la mañana. El paciente será monitoreado durante todo el caso. Una vez implantados, comienza la segunda etapa de la operación (unos 30 min) en la que los electrodos se conectan a una batería que se coloca debajo de la clavícula derecha. Con el paciente dormido, los electrodos se canalizan a la batería y se conectan. Luego se cierran las incisiones de la cabeza y el tórax y se transfiere al paciente a la sala de recuperación. Después de la cirugía, el paciente será trasladado a la sala de neurocirugía para su recuperación. En el primer día posterior a la operación, se les realizará una resonancia magnética del cerebro para confirmar la ubicación de los electrodos. Si los electrodos están en una ubicación subóptima (p. cerca pero no dentro del objetivo), a los pacientes se les ofrecerán varias opciones: reoperación para reposicionar el cable, dejar el sistema en su lugar y encender el dispositivo, dejar el sistema en su lugar y mantener el dispositivo apagado o retirar el sistema por completo.

   La recuperación después de la cirugía debe tomar de 1 a 2 días, y los pacientes serán dados de alta en el día 2 posterior a la operación, con el estimulador en la posición de apagado. Los pacientes regresarán a la clínica neuroquirúrgica dos semanas después del alta para revisar la herida, retirar las grapas y para el seguimiento posoperatorio de rutina.

3. Otros Procedimientos

Tomografía por emisión de positrones (PET) beta-amiloide. Las exploraciones PET con beta-amiloide se utilizarán para estimar la carga de amiloide en los cerebros de los pacientes y para investigar si la DBS tiene un impacto en este proceso. El flutemetamol (GE Healthcare) es un radiotrazador PET amiloide aprobado por la FDA que ha sido aprobado por Health Canada para uso en investigación. Las exploraciones PET se realizarán en un escáner Siemens HRRT. Durante la captación de la radiosonda, los pacientes se mantendrán en una habitación tranquila y con poca luz, con los ojos abiertos y los oídos despejados. Noventa minutos después de una inyección de radiotrazador de 5 mCi ± 10 %, los pacientes se colocarán en el escáner y se obtendrá una exploración de emisión de 20 minutos, seguida de una exploración de transmisión.

Punción Lumbar (PL) para análisis de proteínas. El procedimiento se realiza con los pacientes acostados de lado. La piel se lava con solución esterilizante; Se inyectan 3 ml de anestésico local en la piel y tejido subcutáneo a nivel lumbar 4/5. Se extraen 6 ml de LCR y se distribuyen en alícuotas. Las muestras se congelan inmediatamente y se almacenan a -80C. Los niveles de LCR de Tau, fosfoTau y beta amiloide se determinan mediante análisis de proteínas estándar. El análisis se realizará según las directrices de la Iniciativa de neuroimagen de la enfermedad de Alzheimer (ADNI).

Estudios de búsqueda de dosis de estimulación. En las visitas del paciente, el DBS se programará para probar los efectos de varias configuraciones de estímulo en el rendimiento de la memoria. Las sesiones de prueba durarán hasta 2,5 horas o menos si el paciente se cansa. Los ajustes se ajustarán para garantizar que los pacientes no sientan ni experimenten efectos adversos. La frecuencia cardíaca se controlará durante la programación. Se les pedirá a los pacientes que realicen una tarea de memoria en cada una de las configuraciones probadas para determinar la configuración óptima durante las visitas posteriores. Esta configuración permanecerá estable hasta la próxima visita, momento en el cual se evaluarán nuevamente las configuraciones y se podrán cambiar. Para las tareas de memoria, los pacientes verán estímulos (p. ej., objetos, caras, escenas, palabras) y luego se les pedirá que los recuerden. Cada prueba durará aproximadamente de 5 a 10 minutos.