Stimolazione cerebrale profonda nella malattia di Alzheimer: biomarcatori e ottimizzazione della dose

Contesto/motivazione:

Nonostante anni di riconoscimento e tentativi di trattamento, il morbo di Alzheimer (AD) rimane una condizione pervasiva e difficile, con una progressione inesorabile verso una grave disabilità e la morte una volta fatta la diagnosi. Gli ultimi tentativi di farmacologia hanno dato, nel migliore dei casi, risultati molto modesti. Non esiste, quindi, alcun trattamento per l'AD che rallenti in modo significativo la sua progressione e alteri l'ambiente metabolico dei cervelli dell'AD.

Abbiamo condotto e pubblicato il primo studio al mondo di fase I sulla sicurezza e fattibilità della stimolazione cerebrale profonda (DBS) per la malattia di Alzheimer precoce e il primo studio di fase II randomizzato, controllato con placebo sulla DBS nella stessa popolazione. Questi studi hanno avuto i seguenti tre obiettivi: 1) stabilire la sicurezza della DBS nell'AD, 2) studiare il possibile rallentamento del declino cognitivo nell'AD e 3) studiare la relazione tra stimolazione cerebrale focale e cambiamenti metabolici nelle regioni notoriamente colpite dalla neurodegenerazione AD.

Con questo background, ora vogliamo continuare ed espandere la nostra DBS per le prove AD. La logica dello studio attualmente proposto è ottimizzare la selezione dei pazienti e la dose dei parametri di stimolazione per la DBS per l'AD. Misureremo gli effetti della DBS sul carico di amiloide cerebrale, sui metaboliti della proteina di Alzheimer nel liquido cerebrospinale (CSF) e vaglieremo varie impostazioni dei parametri di stimolazione per i loro effetti acuti sulla funzione della memoria. Quest'ultimo verrà utilizzato nel tentativo di definire la dose di stimolazione ottimale.

Il significato di questo studio è duplice: 1) Una possibile dimostrazione che la DBS può influenzare direttamente la patologia cerebrale nell'AD misurata dall'imaging dell'amiloide e dai cambiamenti della proteina CSF, fornendo quindi un meccanismo d'azione per i suoi effetti clinici, e 2) il primo studio per determinare empiricamente, utilizzando un compito di memoria, i parametri di stimolazione ottimali per i pazienti con DBS per migliorare la funzione della memoria.

Obiettivi dello studio:

1. Influenza della DBS sulla patologia AD

   I primi risultati suggeriscono che la DBS può influenzare le funzioni cognitive e della memoria nei pazienti con malattia di Alzheimer (AD) precoce. Non è chiaro, tuttavia, se la DBS possa influenzare direttamente la patologia nell'AD, come i biomarcatori proteici del liquido cerebrospinale e il carico di placche amiloidi nel cervello. L'obiettivo di questo studio è analizzare il CSF e il carico della placca cerebrale prima e dopo l'intervento chirurgico per determinare se la DBS influenza la patologia del sistema nervoso centrale associata all'AD.

2. Ottimizzazione della dose

Attualmente, selezionando la dose di stimolazione ottimale per i pazienti con condizioni non motorie (ad es. malattia di Alzheimer, depressione, disturbo ossessivo-compulsivo) viene eseguito in gran parte arbitrariamente e prende in prestito pesantemente dalle impostazioni utilizzate nelle condizioni motorie (ad es. morbo di Parkinson, tremore). L'obiettivo di questo studio è stabilire un test di ottimizzazione della dose clinicamente significativo che utilizzerà le prestazioni dei pazienti su un'attività di memoria sperimentale per determinare le impostazioni di stimolazione ottimali.

Ipotesi di studio:

Il nostro studio ha le seguenti ipotesi esplorative:

io. La DBS può portare a cambiamenti nei biomarcatori CSF della patologia AD, tra cui tau, tau fosforilata e beta amiloide, coerenti con la clearance della placca ii. La DBS può portare a riduzioni del carico di placca, dimostrato dall'imaging PET dell'amiloide iii. La dose ottimale di stimolazione cerebrale, che massimizza i benefici e minimizza gli eventi avversi, può essere selezionata utilizzando un'attività di memoria acuta eseguita nel periodo post-operatorio.

Progettazione e metodologia:

Questo è uno studio prospettico in aperto progettato per misurare l'influenza della DBS sulla patologia cerebrale AD e per ottimizzare la selezione dei parametri di stimolazione post-operatoria. Dodici (12) pazienti saranno arruolati e operati e seguiti in aperto. Tutti i soggetti saranno seguiti fino a una data di chiusura comune, che sarà nel momento in cui l'ultimo soggetto iscritto viene seguito per 12 mesi.

Selezione e arruolamento dei pazienti:

1. Procedure di pretrattamento

   Il programma per i singoli soggetti è delineato di seguito in formato tabellare ed è visualizzato nella Figura 1 come diagramma di flusso. Questo studio è diviso in quattro fasi: screening, linea di base, chirurgia e stimolazione. Tutti i pazienti verranno reclutati attraverso la clinica della memoria presso il Toronto Western Hospital e gli annunci locali. I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione/esclusione saranno contattati per la partecipazione. Ci saranno due distinti periodi di consenso informato in questo studio: il primo, per consentire ai ricercatori dello studio di selezionare i pazienti per l'inclusione nello studio, e il secondo, per arruolare formalmente i pazienti nello studio. La Figura 1 delinea il processo che avrà luogo per i pazienti identificati e il numero stimato di singoli soggetti in ciascuna fase.

   Una volta che i pazienti saranno identificati dal neurologo dello studio, verrà ottenuto il consenso allo screening. Questo consenso segnalerà l'ingresso nella prima fase dello studio e indica che il paziente soddisfa i criteri di inclusione/esclusione. Durante la visita di screening, i pazienti saranno sottoposti ad anamnesi ed esame fisico generale, screening farmacologico, elettrocardiogramma, esami del sangue preoperatori pertinenti, test neuropsicologici e screening psichiatrico: l'Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog) Clinical Dementia Rating (CDR), Neuropsychiatric Inventory (NPI), Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), Cornell Scale for Depression in Dementia (CSDD), Young Mania Rating Scale (YMRS), che saranno utilizzate per classificare i partecipanti per inclusione/ criteri di esclusione. Una volta completato lo screening, i pazienti saranno discussi dal team dello studio per determinare se devono continuare lo studio e progredire fino alla fase di riferimento.

   La fase di riferimento richiederà un consenso informato aggiuntivo, poiché questa fase segnala l'ingresso nella sperimentazione formale. Le indagini di base inizieranno entro 2 mesi dalla firma del consenso di base e possono svolgersi entro 1 giorno dall'intervento ("impianto"). Le indagini di base includeranno tutti i test e gli esami eseguiti durante lo screening (ad eccezione dell'ECG), con l'aggiunta di: Alzheimer's Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory 23-item Scale (ADCS-ADL23), Hopkins Verbal Learning Test (HVLT) , neuroimaging (MRI e amiloide PET) nonché una puntura lombare (LP) per i marcatori della proteina AD. I partecipanti completeranno anche compiti di memoria sperimentale acuta che verranno utilizzati nella fase di "dosaggio", per familiarizzare con la procedura. Per questi compiti di memoria, i pazienti visualizzeranno gli stimoli (ad es. Oggetti, volti, scene, parole) e quindi verrà loro chiesto di ricordarli. Inoltre, in questa fase verrà introdotto un compito sperimentale di riconoscimento associativo visivo, che è una versione semplificata di quello che è stato fondamentale per identificare gli effetti specifici della memoria nel caso sentinella (Hamani et al 2008).

   Una volta completate tutte le indagini di base, i pazienti verranno programmati per l'intervento chirurgico e l'impianto.

2. Procedure di trattamento - Chirurgia DBS

   La chirurgia DBS verrà eseguita come viene eseguita di routine ed è stata eseguita sui precedenti 18 pazienti con AD presso il nostro centro. I pazienti arriveranno la mattina dell'intervento presso il dipartimento di imaging medico del Toronto Western Hospital. Avranno una piccola parte della testa rasata e poi avranno una cornice stereotassica attaccata direttamente al cranio, dopo l'infiltrazione con anestesia locale. Il telaio consente di acquisire coordinate precise in modo che le strutture cerebrali profonde possano essere mirate con elettrodi impiantati. Il paziente verrà quindi sottoposto a una scansione MRI (per la pianificazione chirurgica) con il telaio in posizione, seguito dal trasporto direttamente in sala operatoria. Il team di anestesia inserirà una linea endovenosa seguita dall'induzione e dall'inizio dell'anestesia generale (GA). L'intero caso, compreso l'impianto dell'elettrodo e l'impianto del generatore di impulsi, verrà eseguito in anestesia generale con il paziente completamente addormentato. In sala operatoria la testa del paziente, tramite il telaio, sarà fissata al tavolo operatorio e il suo cuoio capelluto sarà infiltrato con ulteriore anestetico locale. Verrà praticata un'incisione cutanea e due fori di 2,5 mm di diametro perforati attraverso il cranio. Un elettrodo DBS verrà consegnato al bersaglio del fornice come identificato sulla scansione MRI ottenuta la mattina presto. Il paziente sarà monitorato durante l'intero caso. Una volta impiantati, inizia la seconda fase dell'operazione (circa 30 min) in cui gli elettrodi vengono collegati a una batteria posta sotto la clavicola destra. Con il paziente addormentato, gli elettrodi vengono collegati alla batteria e collegati. Entrambe le incisioni della testa e del torace vengono quindi chiuse e il paziente trasferito nella sala di risveglio. Dopo l'intervento chirurgico, il paziente verrà trasferito nel reparto di neurochirurgia per il recupero. Il primo giorno post-operatorio, subiranno una risonanza magnetica del loro cervello per confermare la posizione dell'elettrodo. Se gli elettrodi si trovano in una posizione non ottimale (ad es. vicino ma non all'interno del target), ai pazienti verranno offerte diverse opzioni: reintervento per il riposizionamento dell'elettrocatetere, lasciare il sistema in posizione e accendere il dispositivo, lasciare il sistema in posizione e tenere il dispositivo spento o rimuovere completamente il sistema.

   Il recupero dopo l'intervento chirurgico dovrebbe richiedere 1-2 giorni e i pazienti verranno dimessi a casa il secondo giorno post-operatorio, con lo stimolatore in posizione spenta. I pazienti torneranno alla clinica neurochirurgica due settimane dopo la dimissione per controllare la ferita, rimuovere i punti metallici e per il follow-up post-operatorio di routine.

3. Altre procedure

Tomografia ad emissione di positroni beta-amiloide (PET). Le scansioni PET beta-amiloide saranno utilizzate per stimare il carico di amiloide nel cervello dei pazienti e per verificare se la DBS ha un impatto su questo processo. Flutemetamol (GE Healthcare) è un radiotracciante PET amiloide approvato dalla FDA che è stato approvato da Health Canada per uso di ricerca. Le scansioni PET verranno eseguite su uno scanner Siemens HRRT. Durante l'assorbimento del radiotracciante, i pazienti saranno mantenuti in una stanza tranquilla e scarsamente illuminata, con gli occhi aperti e le orecchie non occluse. Novanta minuti dopo un'iniezione di radiotracciante 5mCi ± 10%, i pazienti verranno posizionati nello scanner e verrà ottenuta una scansione di emissione di 20 minuti, seguita da una scansione di trasmissione.

Puntura lombare (LP) per l'analisi delle proteine. La procedura viene eseguita con i pazienti sdraiati su un fianco. La pelle viene lavata con soluzione sterilizzante; 3 ml di anestetico locale vengono iniettati nella pelle e nel tessuto sottocutaneo a livello lombare 4/5. 6 ml di CSF vengono prelevati e distribuiti in aliquote. I campioni vengono immediatamente congelati e conservati a -80°C. I livelli CSF di Tau, phosphoTau e beta amiloide sono determinati dall'analisi standard delle proteine. L'analisi sarà eseguita secondo le linee guida dell'Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI).

Studi sulla determinazione della dose di stimolazione. Alle visite del paziente, la DBS sarà programmata per testare gli effetti di varie impostazioni di stimolo sulle prestazioni della memoria. Le sessioni di test dureranno fino a 2,5 ore o meno se il paziente si stanca. Le impostazioni verranno regolate per garantire che i pazienti non avvertano o non sperimentino effetti avversi. La frequenza cardiaca sarà monitorata durante la programmazione. Ai pazienti verrà chiesto di eseguire un'attività di memoria in ciascuna delle impostazioni testate per determinare l'impostazione ottimale durante le visite successive. Questa impostazione rimarrà stabile fino alla visita successiva, momento in cui le impostazioni verranno nuovamente valutate e potranno essere modificate. Per i compiti di memoria, i pazienti visualizzeranno gli stimoli (ad esempio, oggetti, volti, scene, parole) e verrà quindi chiesto di ricordare gli stimoli. Ogni test durerà circa 5-10 minuti.