低体温症で治療された周産期仮死の新生児における投薬推奨を最適化するためのアミカシン薬物動態 (Amicool)

ステップ 1: 低体温症で治療された窒息新生児におけるアミカシン TDM の回顧的評価 (University Hospital Leuven, VUmc Amsterdam)

1.1 研究患者 VUmc Amsterdam および University Hospital Leuven の NICU に入院し、周産期仮死のために低体温療法を受け、通常のケア中にアミカシンを投与されたすべての新生児は、TDM 観察が利用可能である場合、このレトロスペクティブ分析に含めることを検討しました。 2010 年 1 月から 2015 年 12 月までの間に入院した患者は、含める資格がありました。 Pharmacool 試験 (de Haan et al BMC Pediatrics 2012) に既に含まれている新生児は除外されました。

出生時の臨床的特徴[妊娠期間（GA、週）、出生時体重（グラム）、生後1、5、10分のアプガースコア、およびアミカシンTDMの瞬間の特徴[月経後年齢（PMA、週）、生後年齢 (PNA、日)、現在の体重 (グラム)、同時イブプロフェン (はい/いいえ) または強心薬 (はい/いいえ)、呼吸サポート (つまり 持続的気道陽圧または機械的換気、はい/いいえ)、機械的換気 (従来型または高頻度、はい/いいえ) は、患者ファイルから遡及的に抽出されました。 さらに、アミカシン治療開始時の血液培養結果は、個々の検査報告から収集されました。 毎日の看護経過報告は、アミカシンの処方 (用量と間隔) データを収集するために使用されました。

1.2 アミカシン投与レジメン

• ルーヴェン大学病院: 2011 年 7 月まで、アミカシン投与は Langendries JP et al, 1998 に基づいていました。 2011 年 7 月以降、De Cock RFM et al, 2012 によって発表された簡略化されたモデルベースの投薬レジメンが使用されました。 2014 年 7 月以降、将来の検証に基づいて適応された投薬計画が適用されています (Smits A et al, 2015)。 どちらのレジメンでも、イブプロフェンを同時投与した場合、または担当医が窒息を診断/考慮した場合、投与間隔は 10 時間延長されました。
• Vumc Amsterdam: 2015 年 3 月 24 日まで、アミカシンの投与量は 12 mg/kg/回でした。 間隔 (24 時間または 36 時間) は、TDM 値とその後のクリアランス計算に基づいて決定されました (以下を参照)。 2015 年 3 月 24 日から、アミカシンの投与量は 15 mg/kg/回でした。

1.3 薬物投与と TDM サンプリング

• ルーベン大学病院: アミカシン (ブリストル・マイヤーズ スクイブ) を 20 分かけて静脈内投与します。 定期的な臨床ケアの一環として、アミカシン TDM の血液サンプルは、2 回目の投与の直前 (トラフ) に採取されます。 予想外の結果が得られた場合、または投薬の適応後に、担当医師の決定に基づいて、追加の TDM サンプルが収集されます。
• Vumc: Amikacine (Bristol-Meyers Squib、および最近では amikacine Hospira) は、60 分かけて静脈内投与されます。 定期的な臨床ケアの一環として、最初のアミカシン TDM サンプルは、最初のアミカシン投与の少なくとも 6 時間後、好ましくは 12 ～ 18 時間後に採取されます。 この採血は、好ましくは、新生児科で決まった時間に実施される。 患者のアミカシン投与量と TDM 血漿濃度に基づいて、MW/Pharm コンピュータ プログラム バージョン 3.6 (Mediware、フローニンゲン、オランダ) を使用して、最大事後ベイジアン フィッティング法に従って、薬局部門によって投与量の適応が提案されます。 . このアプローチにより、患者間および患者内での TDM サンプリング時間の変動が可能になります。 予測される目標トラフ レベルは 5 mg/L 未満です (http://tdm-monografie.org/monografie/amikacine)。

1.4 アミカシンアッセイ

• ルーヴェン大学病院: 2012 年 5 月 31 日まで、アミカシン濃度は蛍光偏光イムノアッセイ (Abbott TDx キット、Abbott Laboratories、Diagnostics Division、Abbott Park、IL、USA) で測定されていました。 定量下限 (LLOQ) は 0.8 mg/L でした。 変動係数 (CV) は 5% 未満でした (5、15、および 30mg/L で評価)。 2012 年 5 月 31 日から、アミカシンの定量化は、溶液中の微粒子の動的相互作用 (KIMS) イムノアッセイ (Roche/Hitachi Cobas c システム、Roche Diagnostics GmbH、マンハイム、ドイツ) に基づいていました。 また、このエッセイでは、LLOQ は 0.8 mg/L でした。 CV は 4% 未満でした。
• Vumc: 2011 年 9 月まで、アミカシン血漿濃度は蛍光偏光イムノアッセイ (Abbott TDx-FLx、Abbott Diagnostics、Abbott Park、IL、USA) で測定されていました。 LLOQ は 0.8 mg/L でした。 CV は < 5% でした (5、15、および 30 mg/L で評価)。 2011 年 9 月から、アミカシンの定量化は、粒子増強濁度阻害イムノアッセイ (PETINIA) (ARCHITECT cSystems、Abbott、Abbott Laboratories Inc、Abbott Park、IL、USA) に基づいていました。 このアミカシン アッセイの定量限界は 2.0 μg/mL でした。 変動係数は 4% 未満でした。

1.5 薬物動態分析 大学病院 Leuven および VUmc Amsterdam で遡及的に収集されたアミカシン TDM 値は、以前に収集された、アミカシンを投与されたが低体温治療を受けていない (近) 満期産の新生児のデータセットに追加されます (Smits A et al, 2015)。 すべてのデータは、以前に開発されたアミカシン集団 PK モデルに実装されます (De Cock R et al, 2012)。

ステップ 2: 集団 PK モデルに基づくアミカシン投与推奨の開発 低体温症で治療された適切な数の新生児が含まれるため、ここでは、このサブグループの新生児の薬物動態パラメータ (クリアランス、CL、分布容積、Vd) をそれらと比較することを目的としています。低体温症で治療されていない満期症例の数 (Smits A et al, 2015)。 その後、（近い）期間のケースで低体温中に考慮される適切なモデルベースの投薬レジメンを導き出すことを目指しています。

ステップ 3. 新しい投薬レジメンの検証を伴う前向き PK 試験 (UCC サラエボおよび UCC ツズラ)

以下の目的でNICUで実施される前向き観察コホート研究：

主な目的:

• アミカシン PK 観察、腎排泄特性、およびその他の共変量を、低体温療法中および再加温期間後の少なくとも 40 名の窒息新生児 (一対の分析) (UCC サラエボ) およびアミカシンで処理されたが未処理の窒息新生児 40 例で収集する低体温症（対照群、UCC Tuzla）
• 新しい投薬計画の検証

この前向き研究の二次的な目的は次のとおりです。

• アミカシンの薬力学 (PD) 特性 (最小阻害濃度、MIC90) を評価する
• 低体温症の悪影響を記録する (UCC サラエボ)

3.1研究患者 定期的にIVアミカシンおよび低体温療法で治療されている窒息新生児（NICU UCC Sarajevo）およびIVアミカシンで治療されているが低体温療法で治療されていない窒息新生児（対照群、NICU UCC Tuzla）は、親の書面によるインフォームドコンセントが得られた後に研究に含まれます。得られた。

3.2 アミカシン投与レジメン

私たちのユニットで日常的に使用されているアミカシン投与計画は、NeoFax® (2009 年版) に基づいており、次のように PMA に依存します。

• 35 週間以上の PMA、15 mg/kg/24 時間、イブプロフェンが同時投与された場合、または周産期仮死状態の場合、すべての年齢で 6 時間の追加の投与間隔を追加 投与レジメン (現在の投与間隔 + 12 h、15 mg/kg/36 h) は、ルーベンとアムステルダム (ステップ 1-2) で低体温症で治療された窒息した新生児に由来し、この研究の前向き部分 (ステップ 3) で使用されます。

3.3 薬物投与と採血 アミカシン (Likacin®; 500 mg/2 mL バイアル; Lisapharma S.p.A., Erba, Italy) は、シリンジポンプ (Braun; B. Braun Medical Inc.、ペンシルベニア州ベツレヘム)。 注入後、0.9% 塩化ナトリウム 0.5 mL をゆっくりと注入します。

サンプルの収集は、両方のNICUで現在の臨床および看護標準手順に従って取得されます。 アミカシンTDMおよび対応するクレアチニン濃度の血液サンプルは、プロトコルに従って他の検査結果のサンプルを収集しながら、臍帯カテーテルを介して静脈ラインによって収集されます。アミカシンの 2 回目、3 回目、および 4 回目の投与の投与開始後 1 時間 (「近ピーク」、最大濃度、Cmax)、20 分間の IV 注入の約 40 分後 (Allegaert K、2004; Langhendries JP、1998）。

血液サンプル (<0.5 mL) は、ヘパリン チューブに収集されます。 1 人の新生児の研究目的で利用可能な血液の事前定義された最大総量の推奨事項は 1.0 mL/kg であり、尊重されます。

採血直後に血液サンプルを遠心分離し、分析まで-80℃で保存します。 ペアのアミカシンとクレアチニンの濃度が決定されます。

3.5 アミカシンおよびクレアチニンアッセイ アミカシン血清は、粒子増強濁度阻害イムノアッセイ (PETINIA) (ARCHITECT cSystems、Abbott、Abbott Laboratories Inc、Abbott Park、IL、USA) に基づいて決定されます。

血漿/血清クレアチニン濃度は、サラエボで「ヤッファ法」を使用するか、トゥズラで「修正ヤッファ法」を使用して定量化されます。

アミカシンの MIC90 は、投与前にサラエボおよびトゥズラの各 NICU で決定されます。

3.6 薬物動態分析 コンパートメント薬物動態アプローチは、薬理学、臨床薬理学および毒性学、医学部、サラエボ大学、B&H で実施されます。

新生児ですでに報告されているPKに関するデータを比較する母集団薬物動態アプローチは、オランダのライデン大学の薬物研究のためのライデンアカデミックセンターで実施されます。