Farmakokinetyka amikacyny w celu optymalizacji zaleceń dotyczących dawkowania u noworodków z zamartwicą okołoporodową leczonych w hipotermii (Amicool)

Krok 1: Retrospektywna ocena TDM amikacyny u uduszonych noworodków leczonych hipotermią (szpital uniwersytecki Leuven, VUmc Amsterdam)

1.1 Badani pacjenci Wszystkie noworodki przyjęte na OIOM VUmc w Amsterdamie i szpitalu uniwersyteckim w Leuven, które przeszły leczenie hipotermią z powodu asfiksji okołoporodowej i które otrzymały amikacynę podczas rutynowej opieki, zostały uwzględnione w tej retrospektywnej analizie, jeśli dostępne były obserwacje TDM. Pacjenci hospitalizowani między styczniem 2010 a grudniem 2015 kwalifikowali się do włączenia. Noworodki objęte już badaniem Pharmacool (de Haan i wsp. BMC Pediatrics 2012) zostały wykluczone.

Charakterystyka kliniczna przy urodzeniu [wiek ciążowy (GA, tygodnie), urodzeniowa masa ciała (gramy), punktacja Apgar w 1, 5 i 10 minucie po urodzeniu oraz charakterystyka w momencie podania amikacyny TDM [wiek pomiesiączkowy (PMA, tygodnie), wiek poporodowy (PNA, dni), aktualna masa ciała (gramy), jednoczesne stosowanie ibuprofenu (tak/nie) lub leków inotropowych (tak/nie), wspomaganie oddychania (tj. ciągłe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych lub wentylacja mechaniczna, tak/nie), wentylacja mechaniczna (konwencjonalna lub z wysoką częstotliwością, tak/nie) zostały retrospektywnie wyodrębnione z akt pacjentów. Dodatkowo na podstawie indywidualnych raportów laboratoryjnych zebrano wyniki posiewów krwi na początku leczenia amikacyną. Codzienne raporty z postępów pielęgniarskich wykorzystano do zebrania danych dotyczących przepisywania amikacyny (dawki i przerwy).

1.2 Schemat dawkowania amikacyny

• Szpital uniwersytecki Leuven: Do lipca 2011 roku dawkowanie amikacyny opierało się na Langendries JP i in., 1998. Od lipca 2011 r. stosowano uproszczony schemat dawkowania oparty na modelu, opublikowany przez De Cock RFM i in., 2012). Od lipca 2014 r. stosuje się dostosowany schemat dawkowania oparty na prospektywnej walidacji (Smits A i in., 2015). W obu schematach odstęp między kolejnymi dawkami wydłużano o 10 godzin, gdy jednocześnie podawano ibuprofen lub gdy lekarz prowadzący rozpoznał/rozważył asfiksję.
• Vumc Amsterdam: Do 24 marca 2015 r. dawka amikacyny wynosiła 12 mg/kg mc./dawkę. Odstęp (24 godziny lub 36 godzin) określono na podstawie wartości TDM i późniejszych obliczeń klirensu (patrz poniżej). Od 24 marca 2015 roku dawkowanie amikacyny wynosiło 15 mg/kg/dawkę.

1.3 Podawanie leków i pobieranie próbek TDM

• Szpital uniwersytecki w Leuven: amikacyna (Bristol-Myers Squibb) jest podawana dożylnie przez 20 minut. W ramach rutynowej opieki klinicznej próbki krwi na TDM amikacyny pobierane są tuż przed (minimalnym) podaniem drugiej dawki. W przypadku nieoczekiwanych wyników lub po dostosowaniu dawki pobierane są dodatkowe próbki TDM, na podstawie decyzji lekarza prowadzącego.
• Vumc: Amikacine (Bristol-Meyers Squib, a ostatnio amikacine Hospira) podaje się dożylnie przez 60 minut. W ramach rutynowej opieki klinicznej pierwszą próbkę amikacyny TDM pobiera się co najmniej 6 h, a najlepiej 12-18 h, po pierwszym podaniu amikacyny. To pobieranie krwi najlepiej jest wykonać w określonych momentach na oddziale noworodkowym. W oparciu o dawkowanie amikacyny i stężenie TDM w osoczu pacjenta, dział farmacji sugeruje dostosowanie dawkowania, zgodnie z metodą maksymalnego dopasowania Bayesa a posteriori, przy użyciu programu komputerowego MW/Pharm w wersji 3.6 (Mediware, Groningen, Holandia) . Takie podejście pozwala na zmienność czasu pobierania próbek TDM, między pacjentami iw obrębie pacjentów. Przewidywany docelowy poziom minimalny wynosi < 5 mg/l (http://tdm-monografie.org/monografie/amikacine).

1.4 Test amikacyny

• Szpital Uniwersytecki Leuven: Do 31 maja 2012 r. stężenia amikacyny mierzono za pomocą testu immunologicznego z polaryzacją fluorescencji (zestaw Abbott TDx, Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Abbott Park, IL, USA). Dolna granica oznaczalności (LLOQ) wynosiła 0,8 mg/l. Współczynnik zmienności (CV) wyniósł < 5% (oszacowany na 5, 15 i 30 mg/l). Od 31 maja 2012 r. oznaczanie ilościowe amikacyny opierało się na teście immunologicznym kinetycznej interakcji mikrocząstek w roztworze (KIMS) (Roche/Hitachi Cobas c systems, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Niemcy). Również w tym eseju LLOQ wynosił 0,8 mg/l. CV było < 4%.
• Vumc: Do września 2011 r. stężenia amikacyny w osoczu mierzono za pomocą testu immunologicznego z polaryzacją fluorescencji (Abbott TDx-FLx, Abbott Diagnostics, Abbott Park, IL, USA). LLOQ wynosił 0,8 mg/l. CV wynosiło < 5% (oszacowane na poziomie 5, 15 i 30 mg/l). Od września 2011 r. oznaczanie ilościowe amikacyny opierało się na teście immunologicznym inhibicji turbidymetrycznej wzmocnionej cząsteczkami (PETINIA) (ARCHITECT cSystems, Abbott, Abbott Laboratories Inc, Abbott Park, IL, USA). Granica oznaczalności dla tego testu amikacyny wynosiła 2,0 ug/ml. Współczynnik zmienności wynosił < 4%.

1.5 Analiza farmakokinetyczna Zebrane retrospektywnie wartości TDM amikacyny ze szpitali uniwersyteckich w Leuven i VUmc w Amsterdamie zostaną dodane do wcześniej zebranego zbioru danych noworodków (prawie)onoszonych, otrzymujących amikacynę, ale nie poddanych leczeniu hipotermią (Smits A i in., 2015). Wszystkie dane zostaną zaimplementowane we wcześniej opracowanym modelu PK populacji amikacyny (De Cock R i in., 2012).

Krok 2: Opracowanie zalecenia dotyczącego dawkowania amikacyny na podstawie modelu PK Ponieważ uwzględniona zostanie odpowiednia liczba noworodków leczonych w hipotermii, naszym celem jest porównanie parametrów farmakokinetycznych (klirens, CL, objętość dystrybucji, Vd) tej podgrupy noworodków z parametrami przypadków urodzonych w terminie nieleczonych hipotermią (Smits A i in., 2015). Następnie dążymy do opracowania odpowiedniego schematu dawkowania opartego na modelu, który należy rozważyć podczas hipotermii w przypadkach (blisko) terminowych.

Krok 3. Prospektywne badanie farmakokinetyczne z walidacją nowego schematu dawkowania (UCC Sarajevo i UCC Tuzla)

Prospektywne obserwacyjne badanie kohortowe przeprowadzone na OIOM-ie dla noworodków w następujących celach:

Główne cele:

• zebranie obserwacji PK amikacyny, charakterystyki wydalania przez nerki i innych współzmiennych u co najmniej 40 noworodków z uduszeniem podczas leczenia hipotermią i po okresie ponownego ocieplenia (analiza w parach) (UCC Sarajevo) oraz u 40 noworodków z uduszeniem leczonych amikacyną, ale nieleczonych hipotermia (grupa kontrolna, UCC Tuzla)
• walidacja nowego schematu dawkowania

Drugorzędnymi celami tego prospektywnego badania są:

• ocena właściwości farmakodynamicznych (PD) amikacyny (minimalne stężenie hamujące, MIC90)
• udokumentowanie negatywnych skutków hipotermii (UCC Sarajewo)

3.1 Badani pacjenci Noworodki z uduszeniem rutynowo leczone dożylnie amikacyną i hipotermią terapeutyczną (NICU UCC Sarajevo) oraz noworodki z uduszeniem leczone amikacyną dożylnie, ale nieleczone hipotermią (grupa kontrolna, NICU UCC Tuzla) zostaną włączone do badania po uzyskaniu świadomej pisemnej zgody rodziców uzyskany.

3.2 Schemat dawkowania amikacyny

Schemat dawkowania amikacyny, który jest rutynowo stosowany w naszym oddziale, oparty jest na NeoFax® (wersja 2009) i zależy od PMA w następujący sposób:

• PMA równy lub dłuższy niż 35 tygodni, 15 mg/kg mc./24 h z dodatkowym wydłużeniem odstępu między kolejnymi dawkami o 6 godzin we wszystkich grupach wiekowych, jeśli jednocześnie podawany był ibuprofen lub w przypadku asfiksji okołoporodowej Schemat dawkowania (obecny odstęp między kolejnymi dawkami + 12 h, 15 mg/kg/36 h) pochodzące od uduszonych noworodków poddanych hipotermii w Leuven i Amsterdamie (etap 1-2) zostaną wykorzystane w prospektywnej części tego badania (krok 3).

3.3 Podawanie leku i pobieranie krwi Amikacin (Likacin®; fiolka 500 mg/2 ml; Lisapharma S.p.A., Erba, Włochy) podaje się noworodkowi we wlewie dożylnym przez żyłę pępowinową przez 20 minut za pomocą pompy strzykawkowej (Braun; B. Braun Medical Inc., Betlejem, Pensylwania, USA). Po infuzji powoli przepłukuje się 0,5 ml chlorku sodu 0,9%.

Pobieranie próbek będzie odbywało się zgodnie z obowiązującymi standardami procedur klinicznych i pielęgniarskich na obu OIOM-ach. Próbki krwi na TDM amikacyny i odpowiadające im stężenia kreatyniny zostaną pobrane przez cewnik żylny przez cewnik pępowinowy podczas pobierania próbki do innych wyników badań laboratoryjnych zgodnie z protokołem, 6 minut przed („minimum”, Ctrough) drugim, trzecim, czwartym i piątym dawki amikacyny, niż 1h po rozpoczęciu podawania („bliski szczyt”, maksymalne stężenie, Cmax) drugiej, trzeciej i czwartej dawki amikacyny, około 40 min po 20-minutowym wlewie dożylnym (Allegaert K, 2004; Langhendries JP, 1998).

Próbki krwi (<0,5 ml) zostaną pobrane do heparynizowanych probówek. Zalecenia dotyczące maksymalnej wstępnie określonej całkowitej ilości krwi dostępnej do celów badawczych u jednego noworodka wynoszą 1,0 ml/kg i będą przestrzegane.

Próbki krwi zostaną odwirowane natychmiast po pobraniu, a następnie będą przechowywane w temperaturze -80°C do czasu analizy. Określone zostaną sparowane stężenia amikacyny i kreatyniny.

3.5 Testy amikacyny i kreatyniny Surowica amikacyny zostanie oznaczona w oparciu o test immunologiczny inhibicji turbidymetrycznej wzmocnionej cząsteczkami (PETINIA) (ARCHITECT cSystems, Abbott, Abbott Laboratories Inc, Abbott Park, IL, USA).

Stężenie kreatyniny w osoczu/surowicy zostanie określone ilościowo przy użyciu „metody Jaffa” w Sarajewie lub „skorygowanej metody Jaffa” w Tuzli.

MIC90 dla amikacyny zostanie określone na każdym OIOM-ie dla noworodków w Sarajewie i Tuzli przed podaniem dawki.

3.6 Analiza farmakokinetyczna Podejście do farmakokinetyki przedziałowej zostanie przeprowadzone na Wydziale Farmakologii, Farmakologii Klinicznej i Toksykologii Wydziału Medycznego Uniwersytetu w Sarajewie, B&H.

Podejście do farmakokinetyki populacyjnej, porównujące dane dotyczące PK już zgłoszone u noworodków, zostanie przeprowadzone w Leiden Academic Centre for Drug Research, Leiden University, Holandia.