저체온증으로 치료받는 주산기 질식을 가진 신생아의 투여 권장사항을 최적화하기 위한 아미카신 약동학 (Amicool)

1단계: 저체온 치료를 받은 질식 신생아에서 아미카신 TDM의 후향적 평가(University hospital Leuven, VUmc Amsterdam)

1.1 연구 환자 주산기 질식에 대한 저체온 치료를 받고 일상적인 치료 중에 아미카신을 투여받은 VUmc 암스테르담 및 루벤 대학 병원의 NICU에 입원한 모든 신생아는 TDM 관찰이 가능한 경우 이 후향적 분석에 포함되는 것으로 간주되었습니다. 2010년 1월부터 2015년 12월 사이에 입원한 환자가 포함되었습니다. Pharmacool 시험(de Haan et al BMC Pediatrics 2012)에 이미 포함된 신생아는 제외되었습니다.

출생 시 임상적 특징[임신 주수(GA, 주), 출생 체중(그램), 출생 후 1, 5, 10분의 아프가 점수, 아미카신 TDM 시점의 특징[월경 후 연령(PMA, 주), 출생 후 연령(PNA, 일수), 현재 체중(그램), 동시 이부프로펜(예/아니오) 또는 강직성 약물(예/아니오), 호흡 지원(예: 지속적인 양압 또는 기계적 환기, 예/아니오), 기계적 환기(기존 또는 고주파, 예/아니오)를 환자 파일에서 소급 추출했습니다. 또한, 아미카신 치료 시작 시 혈액 배양 결과는 개별 실험실 보고서에서 수집되었습니다. 일일 간호 경과 보고서는 아미카신 처방(용량 및 간격) 데이터를 수집하는 데 사용되었습니다.

1.2 아미카신 투여 요법

• University hospital Leuven: 2011년 7월까지 아미카신 투여량은 Langendries JP et al, 1998에 근거했습니다. 2011년 7월부터 De Cock RFM 등(2012)이 발표한 단순화된 모델 기반 투약 요법이 사용되었습니다. 2014년 7월부터 전향적 검증을 기반으로 한 조정된 투여 요법이 적용됩니다(Smits A et al, 2015). 두 요법 모두에서 이부프로펜을 병용 투여하거나 치료 의사가 질식을 진단/고려한 경우 투여 간격이 10시간 연장되었습니다.
• Vumc Amsterdam: 2015년 3월 24일까지 아미카신 투여량은 12 mg/kg/dose였습니다. 간격(24시간 또는 36시간)은 TDM 값 및 후속 클리어런스 계산(아래 참조)을 기반으로 결정되었습니다. 2015년 3월 24일부터 아미카신 투여량은 15 mg/kg/dose였습니다.

1.3 약물 투여 및 TDM 샘플링

• 루벤 대학병원: 아미카신(Bristol-Myers Squibb)을 20분에 걸쳐 정맥 주사합니다. 일상적인 임상 치료의 일환으로 아미카신 TDM에 대한 혈액 샘플은 두 번째 용량의 (최저) 투여 직전에 수집됩니다. 예상치 못한 결과가 나왔거나 용량 조정 후, 치료 의사의 결정에 따라 추가 TDM 샘플을 수집합니다.
• Vumc: Amikacine(Bristol-Meyers Squib 및 최근에는 amikacine Hospira)을 60분에 걸쳐 정맥 주사합니다. 일상적인 임상 치료의 일환으로 첫 번째 아미카신 TDM 샘플은 첫 번째 아미카신 투여 후 최소 6시간, 바람직하게는 12-18시간 후에 채취합니다. 이 혈액 샘플링은 바람직하게는 신생아 부서에서 고정된 순간에 수행됩니다. 환자의 아미카신 투여량 및 TDM 혈장 농도를 기반으로 MW/Pharm 컴퓨터 프로그램 버전 3.6(Mediware, Groningen, the Netherlands)을 사용하여 사후 베이지안 피팅 방법의 최대값에 따라 약국에서 투여량 적응을 제안합니다. . 이 접근 방식은 환자 간 및 환자 내에서 TDM 샘플링 시간의 가변성을 허용합니다. 예측된 목표 최저 수준은 < 5 mg/L입니다(http://tdm-monografie.org/monografie/amikacine).

1.4 아미카신 분석

• 루벤 대학병원: 2012년 5월 31일까지 아미카신 농도를 형광 편광 면역측정법(Abbott TDx kit, Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Abbott Park, IL, USA)으로 측정했습니다. 정량 하한(LLOQ)은 0.8mg/L였습니다. 변동 계수(CV)는 < 5%(5, 15 및 30mg/L에서 평가됨)였습니다. 2012년 5월 31일부터 아미카신 정량화는 KIMS(용액 내 미립자) 면역분석법(Roche/Hitachi Cobas c systems, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)의 운동학적 상호작용을 기반으로 했습니다. 또한 이 에세이에서 LLOQ는 0.8mg/L였습니다. CV는 < 4%였습니다.
• Vumc: 2011년 9월까지 아미카신 혈장 농도를 형광 편광 면역측정법(Abbott TDx-FLx, Abbott Diagnostics, Abbott Park, IL, USA)으로 측정했습니다. LLOQ는 0.8mg/L였습니다. CV는 5% 미만이었습니다(5, 15 및 30mg/L에서 평가). 2011년 9월부터 아미카신 정량화는 입자 강화 탁도 측정 억제 면역분석(PETINIA)(ARCHITECT cSystems, Abbott, Abbott Laboratories Inc, Abbott Park, IL, USA)을 기반으로 했습니다. 이 아미카신 분석의 정량 한계는 2.0µg/mL였습니다. 변동 계수는 < 4%였습니다.

1.5 약동학 분석 Leuven 대학병원과 VUmc Amsterdam의 후향적으로 수집된 아미카신 TDM 값은 아미카신을 받았지만 저체온 치료를 받지 않은 (근)만삭 신생아의 이전에 수집된 데이터 세트에 추가됩니다(Smits A et al, 2015). 모든 데이터는 이전에 개발된 아미카신 집단 PK 모델에서 구현될 것입니다(De Cock R et al, 2012).

2단계: 모집단 PK 모델 도출 아미카신 투여 권장 사항 개발 저체온 치료를 받은 신생아의 적절한 수를 포함하기 때문에, 우리는 이 신생아 하위 그룹의 약동학 매개변수(청소율, CL, 분포 용적, Vd)를 하위 그룹과 비교하는 것을 목표로 합니다. 저체온증으로 치료하지 않은 만기 사례의 비율(Smits A et al, 2015). 그 후, 우리는 (가까운) 임기 사례에서 저체온증 동안 고려해야 할 적절한 모델 기반 투약 요법을 도출하는 것을 목표로 합니다.

3단계. 새로운 투여 요법(UCC Sarajevo 및 UCC Tuzla)의 검증을 통한 전향적 PK 연구

NICU에서 다음과 같은 목적으로 수행된 전향적 관찰 코호트 연구:

기본 목표:

• 저체온 치료를 받는 동안과 재가온 기간 후(쌍 분석)(UCC Sarajevo) 질식된 신생아 40명 이상과 아미카신 치료를 받았지만 아미카신으로 치료받지 않은 질식 신생아 40명에서 아미카신 PK 관찰, 신장 제거 특성 및 기타 공변량을 수집하기 위해 저체온증(대조군, UCC Tuzla)
• 새로운 투여 요법의 검증

이 전향적 연구의 2차 목표는 다음과 같습니다.

• 아미카신 약력학(PD) 특성 평가(최소 억제 농도, MIC90)
• 저체온증의 부작용을 문서화하기 위해(UCC Sarajevo)

3.1 연구 환자 IV 아미카신과 치료적 저체온 요법(NICU UCC Sarajevo)으로 정기적으로 치료받은 질식 신생아 및 IV 아미카신으로 치료되었으나 저체온 요법으로 치료되지 않은 질식 신생아(대조군, NICU UCC Tuzla)는 부모의 서면 동의서를 받은 후 연구에 포함됩니다. 획득.

3.2 아미카신 투여 요법

우리 병동에서 일상적으로 사용되는 아미카신 투여 요법은 NeoFax®(2009 버전)를 기반으로 하며 다음과 같이 PMA에 따라 다릅니다.

• 35주 이상 PMA, 15mg/kg/24시간, 이부프로펜을 병용투여하거나 주산기 질식 상태인 경우 모든 연령에서 추가 투여 간격 6시간 증가 투여 요법(현재 투여 간격 + 12시간, 15 mg/kg/36시간) 루벤과 암스테르담에서 저체온증으로 치료받은 질식된 신생아(단계 1-2)에서 파생된 이 연구의 전향적인 부분(단계 3)에 사용될 것입니다.

3.3 약물 투여 및 채혈 아미카신(Likacin®; 500 mg/2mL 바이알; Lisapharma S.p.A., Erba, Italy)은 주사기 펌프(Braun; B. Braun Medical Inc., Bethlehem, PA USA). 주입 후 천천히 0.5mL 염화나트륨 0.9% 플러시가 이어집니다.

샘플 수집은 두 NICU에서 현재 임상 및 간호 표준 절차에 따라 획득됩니다. 아미카신 TDM 및 해당 크레아티닌 농도에 대한 혈액 샘플은 제대 카테터를 통해 정맥 라인에 의해 수집되며, 프로토콜에 따라 다른 실험실 소견을 위해 샘플을 수집합니다. 아미카신의 두 번째, 세 번째 및 네 번째 용량의 투여 시작 후 1시간 이후("거의 피크", 최대 농도, Cmax), 20분 IV 주입 후 약 40분 후 아미카신 용량(Allegaert K, 2004; Langhendries JP, 1998).

혈액 샘플(0.5mL 미만)은 헤파린 처리된 튜브에 수집됩니다. 단일 신생아에서 연구 목적으로 사용할 수 있는 미리 정의된 최대 혈액 총량에 대한 권장 사항은 1.0mL/kg이며 준수됩니다.

혈액 샘플은 채취 직후 원심분리한 후 분석할 때까지 -80°C에서 보관합니다. 페어링된 아미카신 및 크레아티닌 농도를 결정합니다.

3.5 아미카신 및 크레아티닌 분석 아미카신 혈청은 입자 강화 탁도 측정 억제 면역분석(PETINIA)(ARCHITECT cSystems, Abbott, Abbott Laboratories Inc, Abbott Park, IL, USA)을 기반으로 결정됩니다.

혈장/혈청 크레아티닌 농도는 Sarajevo의 "Jaffa 방법"을 사용하거나 Tuzla의 "교정된 Jaffa 방법"을 사용하여 정량화됩니다.

아미카신에 대한 MIC90은 투약 전에 각 Sarajevo 및 Tuzla NICU에서 결정됩니다.

3.6 약동학 분석 구획 약동학 접근법은 B&H 사라예보 대학교 의학 교수진의 약리학, 임상 약리학 및 독성학 부서에서 수행됩니다.

신생아에서 이미 보고된 PK에 대한 데이터를 비교하는 인구 약동학 접근법은 네덜란드 라이덴 대학의 약물 연구를 위한 라이덴 아카데믹 센터에서 수행될 것입니다.