Farmacocinetica dell'amikacina per ottimizzare le raccomandazioni sul dosaggio nei neonati con asfissia perinatale trattati con ipotermia (Amicool)

Fase 1: Valutazione retrospettiva dell'amikacina TDM nei neonati asfittici trattati con ipotermia (Ospedale universitario Leuven, VUmc Amsterdam)

1.1 Pazienti dello studio Tutti i neonati ricoverati nelle NICU del VUmc Amsterdam e dell'ospedale universitario di Leuven che sono stati sottoposti a trattamento con ipotermia per asfissia perinatale e che hanno ricevuto amikacina durante le cure di routine sono stati presi in considerazione per l'inclusione in questa analisi retrospettiva se erano disponibili osservazioni TDM. I pazienti ricoverati in ospedale tra gennaio 2010 e dicembre 2015 erano idonei per l'inclusione. Sono stati esclusi i neonati già inclusi nello studio Pharmacool (de Haan et al BMC Pediatrics 2012).

Caratteristiche cliniche alla nascita [età gestazionale (GA, settimane), peso corporeo alla nascita (grammi), punteggio Apgar a 1, 5 e 10 minuti dopo la nascita, nonché caratteristiche al momento dell'amikacina TDM [età postmestruale (PMA, settimane), età postnatale (PNA, giorni), peso corporeo attuale (grammi), ibuprofene concomitante (sì/no) o farmaci inotropi (sì/no), supporto respiratorio (es. pressione positiva continua delle vie aeree o ventilazione meccanica, sì/no), ventilazione meccanica (convenzionale o ad alta frequenza, sì/no) sono stati estratti retrospettivamente dalle cartelle dei pazienti. Inoltre, i risultati dell'emocoltura all'inizio della terapia con amikacina sono stati raccolti dai singoli referti di laboratorio. I rapporti giornalieri sui progressi infermieristici sono stati utilizzati per raccogliere dati sulla prescrizione di amikacina (dose e intervallo).

1.2 Regime di dosaggio dell'amikacina

• Ospedale universitario di Leuven: fino a luglio 2011, il dosaggio dell'amikacina era basato su Langendries JP et al, 1998. Dal luglio 2011 è stato utilizzato il regime di dosaggio basato su modello semplificato pubblicato da De Cock RFM et al, 2012). Da luglio 2014 viene applicato un regime di dosaggio adattato basato su una validazione prospettica (Smits A et al, 2015). In entrambi i regimi, l'intervallo di somministrazione è stato prolungato di 10 ore quando l'ibuprofene è stato co-somministrato o quando l'asfissia è stata diagnosticata/considerata dal medico curante.
• Vumc Amsterdam: fino al 24 marzo 2015 il dosaggio di amikacina era di 12 mg/kg/dose. L'intervallo (24 ore o 36 ore) è stato determinato in base al valore TDM e al successivo calcolo della clearance (vedere di seguito). Dal 24 marzo 2015 il dosaggio di amikacina era di 15 mg/kg/dose.

1.3 Somministrazione di farmaci e campionamento TDM

• Ospedale universitario di Leuven: l'amikacina (Bristol-Myers Squibb) viene somministrata per via endovenosa per 20 minuti. Nell'ambito delle cure cliniche di routine, i campioni di sangue per l'amikacina TDM vengono raccolti appena prima della somministrazione (minima) della seconda dose. In caso di risultati imprevisti o dopo l'adattamento del dosaggio, vengono raccolti ulteriori campioni di TDM, in base alla decisione del medico curante.
• Vumc: Amikacine (Bristol-Meyers Squib, e recentemente amikacine Hospira) viene somministrato per via endovenosa per 60 minuti. Come parte dell'assistenza clinica di routine, il primo campione di amikacina TDM viene prelevato almeno 6 ore - ma preferibilmente 12-18 ore - dopo la prima somministrazione di amikacina. Questo prelievo di sangue viene preferibilmente eseguito in momenti fissi presso il reparto neonatale. Sulla base del dosaggio di amikacina e della concentrazione plasmatica di TDM del paziente, il dipartimento di farmacia suggerisce un adattamento del dosaggio, secondo il metodo di adattamento bayesiano massimo a posteriori, utilizzando il programma per computer MW/Pharm versione 3.6 (Mediware, Groningen, Paesi Bassi) . Questo approccio consente la variabilità nel tempo di campionamento TDM, tra e all'interno dei pazienti. Il livello minimo previsto è < 5 mg/L (http://tdm-monografie.org/monografie/amikacine).

1.4 Dosaggio dell'amikacina

• Ospedale universitario di Lovanio: fino al 31 maggio 2012, le concentrazioni di amikacina sono state misurate con test immunologico di polarizzazione della fluorescenza (kit Abbott TDx, Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Abbott Park, IL, USA). Il limite inferiore di quantificazione (LLOQ) era di 0,8 mg/L. Il coefficiente di variazione (CV) era < 5% (valutato a 5, 15 e 30 mg/L). Dal 31 maggio 2012, la quantificazione dell'amikacina si è basata su un saggio immunologico di interazione cinetica di microparticelle in soluzione (KIMS) (sistemi Roche/Hitachi Cobas c, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germania). Anche in questo saggio, il LLOQ era di 0,8 mg/L. Il CV era < 4%.
• Vumc: Fino a settembre 2011, le concentrazioni plasmatiche di amikacina sono state misurate con immunodosaggio di polarizzazione della fluorescenza (Abbott TDx-FLx, Abbott Diagnostics, Abbott Park, IL, USA). Il LLOQ era di 0,8 mg/L. Il CV era < 5% (valutato a 5, 15 e 30 m g/L). Da settembre 2011, la quantificazione dell'amikacina si è basata su un saggio immunologico di inibizione turbidimetrica potenziato da particelle (PETINIA) (ARCHITECT cSystems, Abbott, Abbott Laboratories Inc, Abbott Park, IL, USA). Il limite di quantificazione per questo dosaggio dell'amikacina era di 2,0 µg/mL. Il coefficiente di variazione era < 4%.

1.5 Analisi farmacocinetica I valori TDM dell'amikacina raccolti in modo retrospettivo dell'ospedale universitario di Leuven e del VUmc Amsterdam verranno aggiunti a un set di dati precedentemente raccolto di neonati (quasi) a termine che ricevono amikacina ma non sono stati sottoposti a trattamento di ipotermia (Smits A et al, 2015). Tutti i dati saranno implementati nel modello PK della popolazione di amikacina precedentemente sviluppato (De Cock R et al, 2012).

Fase 2: Sviluppo della raccomandazione di dosaggio dell'amikacina derivata dal modello PK di popolazione Poiché verrà incluso un numero rilevante di neonati trattati con ipotermia, ci proponiamo di confrontare i parametri farmacocinetici (clearance, CL, volume di distribuzione, Vd) di questo sottogruppo di neonati con quelli di casi a termine non trattati con ipotermia (Smits A et al, 2015). Successivamente, miriamo a derivare un regime di dosaggio basato su modello appropriato da considerare durante l'ipotermia nei casi (quasi) a termine.

Passaggio 3. Studio prospettico di farmacocinetica con convalida del nuovo regime posologico (UCC Sarajevo e UCC Tuzla)

Uno studio prospettico osservazionale di coorte condotto in terapia intensiva neonatale con i seguenti obiettivi:

Obiettivi primari:

• raccogliere le osservazioni PK dell'amikacina, le caratteristiche di eliminazione renale e altre covariate in almeno 40 neonati asfittici durante il trattamento con ipotermia e dopo il periodo di riscaldamento (un'analisi appaiata) (UCC Sarajevo) e in 40 neonati asfittici trattati con amikacina ma non trattati con ipotermia (gruppo di controllo, UCC Tuzla)
• validazione del nuovo regime posologico

Obiettivi secondari di questo studio prospettico sono:

• per valutare le caratteristiche farmacodinamiche (PD) dell'amikacina (concentrazione minima inibente, MIC90)
• per documentare gli effetti avversi dell'ipotermia (UCC Sarajevo)

3.1 Pazienti dello studio I neonati asfittici trattati di routine con amikacina IV e ipotermia terapeutica (NICU UCC Sarajevo) e i neonati asfittici trattati con amikacina IV ma non trattati con ipotermia (gruppo di controllo, NICU UCC Tuzla) saranno inclusi nello studio dopo il consenso informato scritto dei genitori ottenuto.

3.2 Regime di dosaggio dell'amikacina

Il regime di dosaggio dell'amikacina che viene abitualmente utilizzato nella nostra unità si basa su NeoFax® (versione 2009) e dipende dalla PMA come segue:

• PMA uguale o superiore a 35 settimane, 15 mg/kg/24 ore con un ulteriore aumento dell'intervallo di somministrazione di 6 ore per tutte le età se l'ibuprofene è stato co-somministrato o nel contesto di asfissia perinatale Il regime di dosaggio (intervallo di dosaggio corrente + 12 ore, 15 mg/kg/36 ore) derivate da neonati asfittici trattati con ipotermia a Leuven e Amsterdam (fase 1-2) saranno utilizzate nella parte prospettica di questo studio (fase 3).

3.3 Somministrazione del farmaco e prelievo di sangue L'amikacina (Likacin®; flacone da 500 mg/2 ml; Lisapharma S.p.A., Erba, Italia) viene somministrata al neonato mediante infusione endovenosa attraverso la vena ombelicale della durata di 20 minuti mediante l'uso di una pompa a siringa (Braun; B. Braun Medical Inc., Bethlehem, PA USA). L'infusione è seguita da un lavaggio lento con 0,5 ml di cloruro di sodio allo 0,9%.

La raccolta dei campioni sarà ottenuta secondo le attuali procedure standard cliniche e infermieristiche in entrambe le UTIN. I campioni di sangue per l'amikacina TDM e le corrispondenti concentrazioni di creatinina saranno raccolti mediante linea venosa tramite catetere ombelicale durante la raccolta del campione per altri risultati di laboratorio secondo il protocollo, 6 minuti prima ("trough", il Ctrough) il secondo, terzo, quarto e quinto dose di amikacina, oltre 1 ora dopo l'inizio della somministrazione ("vicino al picco", la concentrazione massima, Cmax) della seconda, terza e quarta dose di amikacina, circa 40 minuti dopo l'infusione IV di 20 minuti (Allegaert K, 2004; Langhendries JP, 1998).

I campioni di sangue (<0,5 mL) saranno raccolti in provette eparinizzate. Le raccomandazioni per la quantità totale massima predefinita di sangue disponibile per scopi di ricerca in un singolo neonato è di 1,0 ml/kg e saranno rispettate.

I campioni di sangue saranno centrifugati immediatamente dopo il prelievo e successivamente conservati a -80°C fino al momento dell'analisi. Saranno determinate le concentrazioni accoppiate di amikacina e creatinina.

3.5 Saggi di amikacina e creatinina Il siero di amikacina sarà determinato sulla base di un immunodosaggio turbidimetrico ad inibizione particellare (PETINIA) (ARCHITECT cSystems, Abbott, Abbott Laboratories Inc, Abbott Park, IL, USA).

La concentrazione di creatinina plasmatica/sierica sarà quantificata utilizzando il "metodo Jaffa" a Sarajevo o utilizzando il "metodo Jaffa corretto" a Tuzla.

La MIC90 per l'amikacina sarà determinata in ciascuna terapia intensiva neonatale di Sarajevo e Tuzla prima della somministrazione.

3.6 Analisi farmacocinetica Un approccio di farmacocinetica compartimentale verrà eseguito presso il Dipartimento di Farmacologia, Farmacologia Clinica e Tossicologia, Facoltà di Medicina, Università di Sarajevo, B&H.

L'approccio di farmacocinetica di popolazione, confrontando i dati sulla farmacocinetica già riportati nei neonati, sarà eseguito presso il Leiden Academic Center for drug research, Leiden University, Paesi Bassi.