阿米卡星药代动力学优化低温治疗围产期窒息新生儿的剂量建议 (Amicool)

第 1 步：阿米卡星 TDM 对接受低温治疗的窒息新生儿的回顾性评估（鲁汶大学医院，VUmc 阿姆斯特丹）

1.1 研究患者 所有入住阿姆斯特丹 VUmc 和鲁汶大学医院新生儿重症监护病房的新生儿，如果 TDM 观察结果可用，这些新生儿因围产期窒息接受低温治疗并在常规护理期间接受阿米卡星治疗，则被考虑纳入该回顾性分析。 2010 年 1 月至 2015 年 12 月期间住院的患者符合纳入条件。 已纳入 Pharmacool 试验（de Haan 等 BMC Pediatrics 2012）的新生儿被排除在外。

出生时的临床特征[胎龄（GA，周），出生体重（克），出生后 1、5 和 10 分钟的 Apgar 评分，以及阿米卡星 TDM 时的特征[经后年龄（PMA，周），产后年龄（PNA，天数）、当前体重（克）、同时使用布洛芬（是/否）或正性肌力药物（是/否）、呼吸支持（即。 持续气道正压通气或机械通气，是/否），机械通气（常规或高频，是/否）从患者档案中回顾性提取。 此外，从各个实验室报告中收集阿米卡星治疗开始时的血培养结果。 每日护理进度报告用于收集阿米卡星处方（剂量和间隔）数据。

1.2 阿米卡星给药方案

• 鲁汶大学医院：截至 2011 年 7 月，阿米卡星的剂量是基于 Langendries JP 等人，1998 年。 自 2011 年 7 月起，使用了 De Cock RFM 等人 (2012) 发布的基于模型的简化给药方案。 自 2014 年 7 月起，采用基于前瞻性验证的调整给药方案（Smits A 等人，2015 年）。 在这两种方案中，当联合给予布洛芬或当治疗医师诊断/考虑窒息时，给药间隔延长 10 小时。
• Vumc Amsterdam：截至 2015 年 3 月 24 日，阿米卡星的剂量为 12 mg/kg/剂量。 间隔（24 小时或 36 小时）是根据 TDM 值和随后的清除率计算（见下文）确定的。 从 2015 年 3 月 24 日起，阿米卡星的剂量为 15 mg/kg/剂量。

1.3 药品监管和TDM抽样

• 鲁汶大学附属医院：在 20 分钟内静脉注射阿米卡星 (Bristol-Myers Squibb)。 作为常规临床护理的一部分，阿米卡星 TDM 的血样是在第二次剂量给药前（低谷）采集的。 如果出现意外结果或调整剂量后，将根据主治医师的决定收集额外的 TDM 样本。
• Vumc：Amikacine（Bristol-Meyers Squib，以及最近的 amikacine Hospira）在 60 分钟内静脉内给药。 作为常规临床护理的一部分，在第一次阿米卡星给药后至少 6 小时（但最好是 12-18 小时）采集第一份阿米卡星 TDM 样本。 这种采血优选在新生儿科的固定时刻进行。 根据患者的阿米卡星剂量和 TDM 血浆浓度，药房部门根据最大后验贝叶斯拟合方法，使用 MW/Pharm 计算机程序版本 3.6（Mediware，格罗宁根，荷兰）建议剂量调整. 这种方法允许患者之间和患者内部的 TDM 采样时间发生变化。 预测的目标谷水平是 < 5 mg/L (http://tdm-monografie.org/monografie/amikacine)。

1.4 阿米卡星测定

• 鲁汶大学附属医院：截至 2012 年 5 月 31 日，使用荧光偏振免疫测定法（Abbott TDx 试剂盒，Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Abbott Park, IL, USA）测量阿米卡星浓度。 定量下限 (LLOQ) 为 0.8 mg/L。 变异系数 (CV) < 5%（在 5、15 和 30mg/L 下评估）。 从 2012 年 5 月 31 日起，阿米卡星定量基于溶液中微粒的动力学相互作用 (KIMS) 免疫测定（Roche/Hitachi Cobas c 系统，Roche Diagnostics GmbH，德国曼海姆）。 同样在本文中，LLOQ 为 0.8 mg/L。 CV < 4%。
• Vumc：直到 2011 年 9 月，阿米卡星的血浆浓度都是用荧光偏振免疫测定法（Abbott TDx-FLx，Abbott Diagnostics，Abbott Park，IL，USA）测量的。 LLOQ 为 0.8 mg/L。 CV < 5%（在 5、15 和 30m g/L 下评估）。 从 2011 年 9 月起，阿米卡星定量基于粒子增强比浊抑制免疫测定 (PETINIA)（ARCHITECT cSystems，Abbott，Abbott Laboratories Inc，Abbott Park，IL，USA）。 该阿米卡星测定的定量限为 2.0 µg/mL。 变异系数<4%。

1.5 药代动力学分析 回顾性收集的鲁汶大学医院和阿姆斯特丹 VUmc 的阿米卡星 TDM 值将被添加到先前收集的接受阿米卡星但未接受低温治疗的（近）足月新生儿数据集中（Smits A 等人，2015 年）。 所有数据将在先前开发的阿米卡星群体 PK 模型中实施（De Cock R 等人，2012）。

第 2 步：开发群体 PK 模型衍生的阿米卡星剂量推荐 由于将包括相关数量的接受低温治疗的新生儿，我们特此旨在比较该新生儿亚组的药代动力学参数（清除率、CL、分布容积、Vd）未接受低温治疗的足月病例（Smits A 等人，2015 年）。 随后，我们的目标是推导出一种适当的基于模型的给药方案，以便在（近期）足月病例的低温期间考虑。

步骤 3. 验证新给药方案的前瞻性 PK 研究（UCC Sarajevo 和 UCC Tuzla）

一项在 NICU 进行的前瞻性观察性队列研究，其目的如下：

主要目标：

• 收集至少 40 名低温治疗窒息新生儿和复温期后（配对分析）(UCC Sarajevo) 和 40 名接受阿米卡星治疗但未接受体温过低（对照组，UCC Tuzla）
• 新给药方案的验证

这项前瞻性研究的次要目标是：

• 评估阿米卡星药效学 (PD) 特性（最小抑菌浓度，MIC90）
• 记录体温过低的不利影响 (UCC Sarajevo)

3.1 研究患者 常规接受静脉注射阿米卡星和治疗性低温治疗的窒息新生儿（NICU UCC Sarajevo）和接受静脉注射阿米卡星但未接受低温治疗的窒息新生儿（对照组，NICU UCC Tuzla）将在获得父母知情书面同意后纳入研究获得。

3.2 阿米卡星给药方案

我们单位常规使用的阿米卡星给药方案基于 NeoFax®（2009 版）并取决于 PMA，如下所示：

• PMA 等于或超过 35 周，15 毫克/千克/24 小时，如果同时服用布洛芬或在围产期窒息的情况下，所有年龄段的给药间隔增加 6 小时 给药方案（当前给药间隔 + 12 小时，15 毫克/千克/36 小时）来自鲁汶和阿姆斯特丹（步骤 1-2）低温治疗的窒息新生儿，将用于本研究的前瞻性部分（步骤 3）。

3.3 药物管理和血液采样 阿米卡星（Likacin®；500 mg/2mL 小瓶；Lisapharma S.p.A.，Erba，意大利）使用注射泵（Braun；意大利）经脐静脉静脉输注 20 分钟以上。 B. Braun Medical Inc.，美国宾夕法尼亚州伯利恒）。 输注后用 0.5 mL 0.9% 氯化钠缓慢冲洗。

样本的收集将按照两个 NICU 的当前临床和护理标准程序进行。 阿米卡星 TDM 的血样和相应的肌酐浓度将通过脐带导管通过静脉线收集，同时根据方案收集样本用于其他实验室检查结果，在第二次、第三次、第四次和第五次前 6 分钟（“谷”，C 谷）阿米卡星的剂量，比第二、第三和第四次阿米卡星给药开始后 1 小时（“接近峰值”，最大浓度，Cmax），在 20 分钟静脉输注后约 40 分钟（Allegaert K，2004； Langhendries JP，1998）。

血样 (<0.5 mL) 将收集在肝素化试管中。 单个新生儿可用于研究目的的最大预定义血液总量的建议为 1.0 mL/kg，并将得到遵守。

血液样本将在收集后立即离心，随后储存在 -80°C 直至分析。 配对的阿米卡星和肌酐浓度将被确定。

3.5 阿米卡星和肌酸酐测定阿米卡星血清将基于颗粒增强比浊抑制免疫测定（PETINIA）（ARCHITECT cSystems，Abbott，Abbott Laboratories Inc，Abbott Park，IL，USA）测定。

血浆/血清肌酸酐浓度将通过在萨拉热窝使用“Jaffa 方法”或在图兹拉使用“校正 Jaffa 方法”来量化。

阿米卡星的 MIC90 将在给药前在每个 Sarajevo 和 Tuzla NICU 中确定。

3.6 药代动力学分析 将在 B&H 萨拉热窝大学医学院药理学、临床药理学和毒理学系进行区室药代动力学方法。

将在荷兰莱顿大学莱顿药物研究学术中心进行群体药代动力学方法，比较已经在新生儿中报告的 PK 数据。