Farmakokinetika amikacinu k optimalizaci doporučení dávkování u novorozenců s perinatální asfyxií léčených hypotermií (Amicool)

Krok 1: Retrospektivní hodnocení amikacinu TDM u asfyxovaných novorozenců léčených hypotermií (Univerzitní nemocnice Leuven, VUmc Amsterdam)

1.1 Pacienti ve studii Všichni novorozenci přijatí na NICU VUmc Amsterdam a univerzitní nemocnice Leuven, kteří podstoupili léčbu hypotermií kvůli perinatální asfyxii a kteří dostávali amikacin během rutinní péče, byli zvažováni pro zařazení do této retrospektivní analýzy, pokud byla k dispozici pozorování TDM. Nárok na zařazení měli pacienti hospitalizovaní v období od ledna 2010 do prosince 2015. Novorozenci, kteří již byli zařazeni do studie Pharmacool (de Haan et al BMC Pediatrics 2012), byli vyloučeni.

Klinické charakteristiky při narození [gestační věk (GA, týdny), porodní tělesná hmotnost (gramy), Apgar skóre 1, 5 a 10 minut po porodu, stejně jako charakteristiky v okamžiku amikacinu TDM [postmenstruační věk (PMA, týdny), postnatální věk (PNA, dny), aktuální tělesná hmotnost (gramy), souběžné podávání ibuprofenu (ano/ne) nebo inotropních léků (ano/ne), podpora dýchání (tj. kontinuální pozitivní tlak v dýchacích cestách nebo mechanická ventilace, ano/ne), mechanická ventilace (konvenční nebo vysokofrekvenční, ano/ne) byly retrospektivně extrahovány ze spisů pacientů. Kromě toho byly z jednotlivých laboratorních zpráv shromážděny výsledky hemokultur na začátku terapie amikacinem. Denní zprávy o pokroku při ošetřování byly použity ke sběru údajů o předepisování amikacinu (dávka a interval).

1.2 Režim dávkování amikacinu

• Univerzitní nemocnice Leuven: Do července 2011 bylo dávkování amikacinu založeno na Langendries JP et al, 1998. Od července 2011 se používá zjednodušený modelový dávkovací režim publikovaný De Cock RFM et al, 2012). Od července 2014 je aplikován upravený dávkovací režim založený na prospektivní validaci (Smits A et al, 2015). V obou režimech byl dávkovací interval prodloužen o 10 hodin při současném podávání ibuprofenu nebo při diagnostikování/zvážení asfyxie ošetřujícím lékařem.
• Vumc Amsterdam: Do 24. března 2015 bylo dávkování amikacinu 12 mg/kg/dávka. Interval (24 hodin nebo 36 hodin) byl stanoven na základě hodnoty TDM a následného výpočtu clearance (viz níže). Od 24. března 2015 bylo dávkování amikacinu 15 mg/kg/dávka.

1.3 Podávání léků a odběr vzorků TDM

• Univerzitní nemocnice Leuven: amikacin (Bristol-Myers Squibb) se podává intravenózně po dobu 20 minut. V rámci běžné klinické péče se odebírají vzorky krve na amikacin TDM těsně před (údolním) podáním druhé dávky. V případě neočekávaných výsledků nebo po úpravě dávkování se na základě rozhodnutí ošetřujícího lékaře odebírají další vzorky TDM.
• Vumc: Amikacin (Bristol-Meyers Squib a nově amikacin Hospira) se podává intravenózně po dobu 60 minut. V rámci rutinní klinické péče se první vzorek TDM amikacinu odebere minimálně 6 hodin – nejlépe však 12–18 hodin – po prvním podání amikacinu. Tento odběr krve se přednostně provádí v pevně stanovených okamžicích na novorozeneckém oddělení. Na základě dávkování amikacinu a koncentrace TDM v plazmě pacienta je navrženo lékárenským oddělením přizpůsobení dávkování, maximálně a posteriori Bayesian Fitting metodou, pomocí počítačového programu MW/Pharm verze 3.6 (Mediware, Groningen, Nizozemsko) . Tento přístup umožňuje variabilitu doby odběru TDM mezi pacienty i v rámci nich. Předpokládaná cílová minimální hladina je < 5 mg/l (http://tdm-monografie.org/monografie/amikacine).

1.4 Test amikacinu

• Univerzitní nemocnice Leuven: Do 31. května 2012 byly koncentrace amikacinu měřeny fluorescenční polarizační imunoanalýzou (souprava Abbott TDx, Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Abbott Park, IL, USA). Dolní mez stanovitelnosti (LLOQ) byla 0,8 mg/l. Variační koeficient (CV) byl < 5 % (stanoveno při 5, 15 a 30 mg/l). Od 31. května 2012 byla kvantifikace amikacinu založena na imunoanalýze kinetické interakce mikročástic v roztoku (KIMS) (Roche/Hitachi Cobas c systems, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Německo). Také v tomto eseji byl LLOQ 0,8 mg/l. CV bylo < 4 %.
• Vumc: Do září 2011 byly plazmatické koncentrace amikacinu měřeny fluorescenční polarizační imunoanalýzou (Abbott TDx-FLx, Abbott Diagnostics, Abbott Park, IL, USA). LLOQ byl 0,8 mg/l. CV bylo < 5 % (stanoveno na 5, 15 a 30 mg/l). Od září 2011 byla kvantifikace amikacinu založena na částicemi zesílené turbidimetrické inhibiční imunoanalýze (PETINIA) (ARCHITECT cSystems, Abbott, Abbott Laboratories Inc, Abbott Park, IL, USA). Limit kvantifikace pro tento amikacinový test byl 2,0 ug/ml. Variační koeficient byl < 4 %.

1.5 Farmakokinetická analýza Retrospektivně shromážděné hodnoty TDM amikacinu z univerzitní nemocnice Leuven a VUmc Amsterdam budou přidány k dříve shromážděnému souboru dat (ne)donošených novorozenců, kteří dostávali amikacin, ale nepodstoupili hypotermickou léčbu (Smits A et al, 2015). Všechna data budou implementována do dříve vyvinutého PK modelu populace amikacinu (De Cock R et al, 2012).

Krok 2: Vývoj populačního PK modelu odvozeného doporučení dávkování amikacinu Protože bude zahrnut relevantní počet novorozenců léčených hypotermií, snažíme se tímto porovnat farmakokinetické parametry (clearance, CL, distribuční objem, Vd) této podskupiny novorozenců s těmi termínových případů neléčených hypotermií (Smits A et al, 2015). Následně se snažíme odvodit vhodný dávkovací režim založený na modelu, který je třeba vzít v úvahu během hypotermie v (krátkodobých) případech.

Krok 3. Prospektivní farmakokinetická studie s validací nového dávkovacího režimu (UCC Sarajevo a UCC Tuzla)

Prospektivní observační kohortová studie provedená na NICU s následujícími cíli:

Primární cíle:

• shromáždit pozorování PK amikacinu, charakteristiky renální eliminace a další kovariáty u nejméně 40 udušených novorozenců léčených hypotermií a po období opětovného zahřívání (párová analýza) (UCC Sarajevo) a u 40 udušených novorozenců léčených amikacinem, ale neléčených hypotermie (kontrolní skupina, UCC Tuzla)
• validaci nového dávkovacího režimu

Sekundárními cíli této prospektivní studie jsou:

• vyhodnotit farmakodynamické (PD) charakteristiky amikacinu (minimální inhibiční koncentrace, MIC90)
• dokumentovat nepříznivé účinky hypotermie (UCC Sarajevo)

3.1 Pacienti ve studii Zadušení novorozenci, kteří jsou rutinně léčeni IV amikacinem a terapeutickou hypotermií (NICU UCC Sarajevo) a asfyxičtí novorozenci léčení IV amikacinem, ale neléčení hypotermií (kontrolní skupina, NICU UCC Tuzla), budou zařazeni do studie po informovaném písemném souhlasu rodičů. získané.

3.2 Režim dávkování amikacinu

Dávkovací režim amikacinu, který se v naší jednotce běžně používá, je založen na NeoFax® (verze 2009) a závisí na PMA následovně:

• PMA rovný nebo delší než 35 týdnů, 15 mg/kg/24 h s dalším prodloužením dávkovacího intervalu o 6 h pro všechny věkové kategorie, pokud byl současně podáván ibuprofen nebo při perinatální asfyxii Dávkovací režim (aktuální dávkovací interval + 12 h, 15 mg/kg/36 h) odvozené od asfyxovaných novorozenců léčených hypotermií v Lovani a Amsterdamu (krok 1-2) bude použito v prospektivní části této studie (krok 3).

3.3 Podávání léku a odběr vzorků krve Amikacin (Likacin®; 500 mg/2ml lahvička; Lisapharma S.p.A., Erba, Itálie) se podává novorozenci jako IV infuze přes pupeční žílu po dobu 20 minut pomocí injekční pumpy (Braun; B. Braun Medical Inc., Bethlehem, PA USA). Po infuzi následuje pomalé propláchnutí 0,5 ml chloridu sodného 0,9 %.

Odběr vzorků bude probíhat podle současných klinických a ošetřovatelských standardních postupů na obou JIP. Vzorky krve na amikacin TDM a odpovídající koncentrace kreatininu budou odebírány žilní linkou přes pupeční katetr při odběru vzorku pro další laboratorní nálezy dle protokolu, 6 minut před ("trough", Ctrough) druhým, třetím, čtvrtým a pátým dávka amikacinu, než 1 hodinu po zahájení podávání ("near peak", maximální koncentrace, Cmax) druhé, třetí a čtvrté dávky amikacinu, přibližně 40 minut po 20minutové IV infuzi (Allegaert K, 2004; Langhendries JP, 1998).

Vzorky krve (<0,5 ml) budou odebírány do heparinizovaných zkumavek. Doporučení pro maximální předem definované celkové množství krve dostupné pro výzkumné účely u jednoho novorozence je 1,0 ml/kg a budou respektována.

Vzorky krve budou ihned po odběru odstředěny a následně skladovány při -80 °C až do analýzy. Budou stanoveny párové koncentrace amikacinu a kreatininu.

3.5 Stanovení amikacinu a kreatininu Sérum amikacinu bude stanoveno na základě turbidimetrické inhibiční imunoanalýzy s turbidimetrickou inhibicí (PETINIA) (ARCHITECT cSystems, Abbott, Abbott Laboratories Inc, Abbott Park, IL, USA).

Koncentrace kreatininu v plazmě/séru bude kvantifikována buď pomocí „Jaffovy metody“ v Sarajevu nebo pomocí „opravené Jaffovy metody“ v Tuzle.

MIC90 pro amikacin bude stanovena v každé NICU Sarajevo a Tuzla před podáním dávky.

3.6 Farmakokinetická analýza Na katedře farmakologie, klinické farmakologie a toxikologie Lékařské fakulty Univerzity v Sarajevu, B&H, bude proveden kompartmentální farmakokinetický přístup.

Populační farmakokinetický přístup, porovnávající údaje o FK již hlášené u novorozenců, bude proveden v Leidenském akademickém centru pro výzkum léčiv, Leiden University, Nizozemsko.