Pharmacocinétique de l'amikacine pour optimiser les recommandations posologiques chez les nouveau-nés atteints d'asphyxie périnatale traités par hypothermie (Amicool)

Étape 1 : Évaluation rétrospective de l'amikacine TDM chez des nouveau-nés asphyxiés traités par hypothermie (Hôpital universitaire de Louvain, VUmc Amsterdam)

1.1 Patients de l'étude Tous les nouveau-nés admis aux USIN de la VUmc Amsterdam et de l'hôpital universitaire de Louvain qui ont subi un traitement par hypothermie pour asphyxie périnatale et qui ont reçu de l'amikacine pendant les soins de routine ont été considérés pour inclusion dans cette analyse rétrospective si des observations TDM étaient disponibles. Les patients hospitalisés entre janvier 2010 et décembre 2015 étaient éligibles à l'inclusion. Les nouveau-nés déjà inclus dans l'essai Pharmacool (de Haan et al BMC Pediatrics 2012), ont été exclus.

Caractéristiques cliniques à la naissance [âge gestationnel (AG, semaines), poids à la naissance (grammes), score d'Apgar à 1, 5 et 10 minutes après la naissance, ainsi que caractéristiques au moment de l'amikacine TDM [âge postmenstruel (PMA, semaines), âge postnatal (PNA, jours), poids corporel actuel (grammes), ibuprofène concomitant (oui/non) ou médicaments inotropes (oui/non), assistance respiratoire (c.-à-d. pression positive continue ou ventilation mécanique, oui/non), ventilation mécanique (conventionnelle ou haute fréquence, oui/non) ont été rétrospectivement extraites des dossiers des patients. De plus, les résultats des hémocultures au début du traitement à l'amikacine ont été recueillis à partir des rapports de laboratoire individuels. Les rapports quotidiens sur les progrès des soins infirmiers ont été utilisés pour recueillir les données de prescription d'amikacine (dose et intervalle).

1.2 Schéma posologique de l'amikacine

• Hôpital universitaire de Louvain : jusqu'en juillet 2011, le dosage de l'amikacine était basé sur Langendries JP et al, 1998. Depuis juillet 2011, le schéma posologique simplifié basé sur un modèle publié par De Cock RFM et al, 2012) a été utilisé. Depuis juillet 2014, un schéma posologique adapté basé sur une validation prospective est appliqué (Smits A et al, 2015). Dans les deux régimes, l'intervalle de dosage a été prolongé de 10 heures lorsque l'ibuprofène a été co-administré ou lorsque l'asphyxie a été diagnostiquée/envisagée par le médecin traitant.
• Vumc Amsterdam : jusqu'au 24 mars 2015, la dose d'amikacine était de 12 mg/kg/dose. L'intervalle (24 heures ou 36 heures) a été déterminé sur la base de la valeur TDM et du calcul de clairance ultérieur (voir ci-dessous). Depuis le 24 mars 2015, la dose d'amikacine était de 15 mg/kg/dose.

1.3 Administration des médicaments et échantillonnage TDM

• Hôpital universitaire de Louvain : l'amikacine (Bristol-Myers Squibb) est administrée par voie intraveineuse en 20 minutes. Dans le cadre des soins cliniques de routine, des échantillons de sang pour l'amikacine TDM sont prélevés juste avant l'administration (par le creux) de la deuxième dose. En cas de résultats inattendus ou après adaptation du dosage, des échantillons supplémentaires de TDM sont prélevés, sur décision du médecin traitant.
• Vumc : L'amikacine (Bristol-Meyers Squib, et récemment l'amikacine Hospira) est administrée par voie intraveineuse en 60 minutes. Dans le cadre des soins cliniques de routine, le premier échantillon d'amikacine TDM est prélevé au moins 6 h - mais de préférence 12 à 18 h - après la première administration d'amikacine. Ce prélèvement sanguin est réalisé de préférence à des moments fixes au service de néonatologie. En fonction du dosage d'amikacine et de la concentration plasmatique en TDM du patient, une adaptation du dosage est proposée par le service de pharmacie, selon la méthode d'ajustement bayésien maximum a posteriori, en utilisant le programme informatique MW/Pharm version 3.6 (Mediware, Groningen, Pays-Bas) . Cette approche permet la variabilité du temps d'échantillonnage TDM, entre et au sein des patients. La concentration minimale cible prévue est < 5 mg/L (http://tdm-monografie.org/monografie/amikacine).

1.4 Dosage de l'amikacine

• Hôpital universitaire de Louvain : jusqu'au 31 mai 2012, les concentrations d'amikacine étaient mesurées par immunodosage par polarisation de fluorescence (kit Abbott TDx, Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Abbott Park, IL, USA). La limite inférieure de quantification (LIQ) était de 0,8 mg/L. Le coefficient de variation (CV) était < 5 % (évalué à 5, 15 et 30 mg/L). Depuis le 31 mai 2012, la quantification de l'amikacine était basée sur un immunodosage à interaction cinétique de microparticules en solution (KIMS) (systèmes Roche/Hitachi Cobas c, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Allemagne). Toujours dans cet essai, la LIQ était de 0,8 mg/L. Le CV était < 4 %.
• Vumc : Jusqu'en septembre 2011, les concentrations plasmatiques d'amikacine étaient mesurées par immunoessai à polarisation de fluorescence (Abbott TDx-FLx, Abbott Diagnostics, Abbott Park, IL, USA). La LIQ était de 0,8 mg/L. Le CV était < 5 % (évalué à 5, 15 et 30 m g/L). Depuis septembre 2011, la quantification de l'amikacine était basée sur un dosage immunologique d'inhibition turbidimétrique assisté par particules (PETINIA) (ARCHITECT cSystems, Abbott, Abbott Laboratories Inc, Abbott Park, IL, USA). La limite de quantification pour ce test d'amikacine était de 2,0 µg/mL. Le coefficient de variation était < 4 %.

1.5 Analyse pharmacocinétique Les valeurs TDM d'amikacine collectées rétrospectivement de l'hôpital universitaire de Louvain et du VUmc Amsterdam seront ajoutées à un ensemble de données précédemment collectées de nouveau-nés (presque) nés à terme recevant de l'amikacine mais n'ayant pas subi de traitement d'hypothermie (Smits A et al, 2015). Toutes les données seront mises en œuvre dans le modèle PK de population d'amikacine précédemment développé (De Cock R et al, 2012).

Étape 2 : Élaboration d'une recommandation de dosage d'amikacine dérivée d'un modèle pharmacocinétique de population Puisqu'un nombre pertinent de nouveau-nés traités par hypothermie sera inclus, nous visons ici à comparer les paramètres pharmacocinétiques (clairance, CL, volume de distribution, Vd) de ce sous-groupe de nouveau-nés avec ceux des cas à terme non traités par hypothermie (Smits A et al, 2015). Par la suite, nous visons à dériver un schéma posologique approprié basé sur un modèle à prendre en compte pendant l'hypothermie dans les cas (à court) terme.

Étape 3. Étude pharmacocinétique prospective avec validation du nouveau schéma posologique (UCC Sarajevo et UCC Tuzla)

Une étude de cohorte observationnelle prospective menée en USIN avec les objectifs suivants :

Objectifs principaux :

• recueillir les observations pharmacocinétiques de l'amikacine, les caractéristiques d'élimination rénale et d'autres covariables chez au moins 40 nouveau-nés asphyxiés traités par hypothermie et après la période de réchauffement (une analyse par paires) (UCC Sarajevo) et chez 40 nouveau-nés asphyxiés traités par l'amikacine mais non traités par hypothermie (groupe témoin, UCC Tuzla)
• validation du nouveau schéma posologique

Les objectifs secondaires de cette étude prospective sont :

• pour évaluer les caractéristiques pharmacodynamiques (PD) de l'amikacine (concentration minimale inhibitrice, MIC90)
• pour documenter les effets indésirables de l'hypothermie (UCC Sarajevo)

3.1 Patients de l'étude Les nouveau-nés asphyxiés régulièrement traités par l'amikacine IV et l'hypothermie thérapeutique (NICU UCC Sarajevo) et les nouveau-nés asphyxiés traités par l'amikacine IV mais non traités par l'hypothermie (groupe témoin, NICU UCC Tuzla) seront inclus dans l'étude après consentement écrit éclairé des parents. obtenu.

3.2 Schéma posologique de l'amikacine

Le schéma posologique de l'amikacine qui est couramment utilisé dans notre unité est basé sur NeoFax® (version 2009) et dépend du PMA comme suit :

• APM égale ou supérieure à 35 semaines, 15 mg/kg/24 h avec une augmentation supplémentaire de l'intervalle posologique de 6 h pour tous les âges si l'ibuprofène a été co-administré ou dans le cadre d'une asphyxie périnatale Le schéma posologique (intervalle posologique actuel + 12 h, 15 mg/kg/36 h) issus de nouveau-nés asphyxiés traités par hypothermie à Louvain et Amsterdam (étape 1-2) seront utilisés dans la partie prospective de cette étude (étape 3).

3.3 Administration du médicament et prélèvement sanguin L'amikacine (Likacin® ; flacon de 500 mg/2 ml ; Lisapharma S.p.A., Erba, Italie) est administrée au nouveau-né en perfusion IV via la veine ombilicale pendant 20 min à l'aide d'un pousse-seringue (Braun ; B. Braun Medical Inc., Bethléem, Pennsylvanie, États-Unis). La perfusion est suivie d'un rinçage lent de 0,5 mL de chlorure de sodium à 0,9 %.

La collecte d'échantillons sera obtenue selon les procédures cliniques et infirmières standard actuelles dans les deux USIN. Des échantillons de sang pour l'amikacine TDM et les concentrations de créatinine correspondantes seront prélevés par ligne veineuse via un cathéter ombilical tout en prélevant l'échantillon pour d'autres résultats de laboratoire conformément au protocole, 6 minutes avant ("creux", le Ctrough) les deuxième, troisième, quatrième et cinquième dose d'amikacine, plus d'une heure après le début de l'administration ("near peak", la concentration maximale, Cmax) des deuxième, troisième et quatrième doses d'amikacine, environ 40 minutes après la perfusion IV de 20 minutes (Allegaert K, 2004 ; Langhendries JP, 1998).

Les échantillons de sang (<0,5 ml) seront prélevés dans des tubes héparinés. Les recommandations pour la quantité totale prédéfinie maximale de sang disponible à des fins de recherche chez un seul nouveau-né est de 1,0 mL/kg et seront respectées.

Les échantillons de sang seront centrifugés immédiatement après le prélèvement et ensuite conservés à -80 °C jusqu'à l'analyse. Les concentrations appariées d'amikacine et de créatinine seront déterminées.

3.5 Dosages d'amikacine et de créatinine Le sérum d'amikacine sera déterminé sur la base d'un dosage immunologique d'inhibition turbidimétrique assistée par particules (PETINIA) (ARCHITECT cSystems, Abbott, Abbott Laboratories Inc, Abbott Park, IL, USA).

La concentration plasmatique/sérique de créatinine sera quantifiée soit en utilisant la "méthode de Jaffa" à Sarajevo, soit en utilisant la "méthode de Jaffa corrigée" à Tuzla.

La CMI90 pour l'amikacine sera déterminée dans chaque USIN de Sarajevo et de Tuzla avant le dosage.

3.6 Analyse pharmacocinétique Une approche pharmacocinétique compartimentale sera réalisée au Département de pharmacologie, pharmacologie clinique et toxicologie, Faculté de médecine, Université de Sarajevo, B&H.

L'approche pharmacocinétique de population, comparant les données sur la pharmacocinétique déjà signalées chez les nouveau-nés, sera réalisée au Centre universitaire de recherche sur les médicaments de Leiden, Université de Leiden, Pays-Bas.