Farmacocinética da amicacina para otimizar as recomendações de dosagem em neonatos com asfixia perinatal tratados com hipotermia (Amicool)

Etapa 1: Avaliação retrospectiva de amicacina TDM em recém-nascidos asfixiados tratados com hipotermia (Hospital universitário de Leuven, VUmc Amsterdã)

1.1 Pacientes do estudo Todos os recém-nascidos internados nas UTINs do VUmc Amsterdam e University hospital Leuven que foram submetidos a tratamento com hipotermia para asfixia perinatal e que receberam amicacina durante os cuidados de rotina foram considerados para inclusão nesta análise retrospectiva se as observações do TDM estivessem disponíveis. Pacientes internados entre janeiro de 2010 e dezembro de 2015 foram elegíveis para inclusão. Os recém-nascidos já incluídos no ensaio Pharmacool (de Haan et al BMC Pediatrics 2012) foram excluídos.

Características clínicas ao nascer [idade gestacional (IG, semanas), peso ao nascer (gramas), Apgar 1, 5 e 10 minutos após o nascimento, bem como características no momento da amicacina TDM [idade pós-menstrual (PMA, semanas), idade pós-natal (PNA, dias), peso corporal atual (gramas), ibuprofeno concomitante (sim/não) ou drogas inotrópicas (sim/não), suporte respiratório (i.e. pressão positiva contínua nas vias aéreas ou ventilação mecânica, sim/não), ventilação mecânica (convencional ou de alta frequência, sim/não) foram extraídos retrospectivamente dos prontuários dos pacientes. Além disso, os resultados da hemocultura no início da terapia com amicacina foram coletados dos relatórios laboratoriais individuais. Os relatórios diários de progresso de enfermagem foram usados ​​para coletar dados de prescrição de amicacina (dose e intervalo).

1.2 Regime de dosagem de amicacina

• University hospital Leuven: Até julho de 2011, a dosagem de amicacina era baseada em Langendries JP et al, 1998. Desde julho de 2011, foi utilizado o regime posológico baseado em modelo simplificado publicado por De Cock RFM et al, 2012). Desde julho de 2014, é aplicado um regime posológico adaptado com base na validação prospetiva (Smits A et al, 2015). Em ambos os regimes, o intervalo entre as doses foi prolongado em 10 horas quando o ibuprofeno foi coadministrado ou quando a asfixia foi diagnosticada/considerada pelo médico assistente.
• Vumc Amsterdam: Até 24 de março de 2015, a dosagem de amicacina era de 12 mg/kg/dose. O intervalo (24 horas ou 36 horas) foi determinado com base no valor TDM e no cálculo de depuração subsequente (ver abaixo). A partir de 24 de março de 2015, a dosagem de amicacina foi de 15 mg/kg/dose.

1.3 Administração de medicamentos e amostragem de TDM

• University hospital Leuven: amicacina (Bristol-Myers Squibb) é administrada por via intravenosa durante 20 minutos. Como parte do cuidado clínico de rotina, amostras de sangue para TDM de amicacina são coletadas imediatamente antes (vale) da administração da segunda dose. Em caso de resultados inesperados ou após adaptação de dosagem, amostras adicionais de TDM são coletadas, com base na decisão do médico assistente.
• Vumc: A amicacina (Bristol-Meyers Squib e, recentemente, amicacina Hospira) é administrada por via intravenosa durante 60 minutos. Como parte dos cuidados clínicos de rotina, a primeira amostra de TDM de amicacina é coletada pelo menos 6 h - mas preferencialmente 12-18 h - após a primeira administração de amicacina. Esta coleta de sangue é preferencialmente realizada em momentos fixos no departamento neonatal. Com base na dosagem de amicacina e na concentração plasmática de TDM do paciente, uma adaptação da dosagem é sugerida pelo departamento de farmácia, de acordo com o método de ajuste bayesiano máximo a posteriori, usando o programa de computador MW/Pharm versão 3.6 (Mediware, Groningen, Holanda) . Esta abordagem permite a variabilidade no tempo de amostragem TDM, entre e dentro dos pacientes. O nível mínimo alvo previsto é < 5 mg/L (http://tdm-monografie.org/monografie/amikacine).

1.4 Ensaio de amicacina

• University hospital Leuven: Até 31 de maio de 2012, as concentrações de amicacina foram medidas com imunoensaio de polarização de fluorescência (kit Abbott TDx, Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Abbott Park, IL, EUA). O limite inferior de quantificação (LLOQ) foi de 0,8 mg/L. O coeficiente de variação (CV) foi < 5% (avaliado em 5, 15 e 30mg/L). A partir de 31 de maio de 2012, a quantificação da amicacina foi baseada em um imunoensaio de interação cinética de micropartículas em solução (KIMS) (sistemas Roche/Hitachi Cobas c, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha). Também neste ensaio, o LLOQ foi de 0,8 mg/L. O CV foi < 4%.
• Vumc: Até setembro de 2011, as concentrações plasmáticas de amicacina foram medidas com imunoensaio de polarização de fluorescência (Abbott TDx-FLx, Abbott Diagnostics, Abbott Park, IL, EUA). O LLOQ foi de 0,8 mg/L. O CV foi < 5% (avaliado em 5, 15 e 30m g/L). A partir de setembro de 2011, a quantificação de amicacina foi baseada em um imunoensaio de inibição turbidimétrica aprimorada por partículas (PETINIA) (ARCHITECT cSystems, Abbott, Abbott Laboratories Inc, Abbott Park, IL, EUA). O limite de quantificação para este ensaio de amicacina foi de 2,0 µg/mL. O coeficiente de variação foi < 4%.

1.5 Análise farmacocinética Os valores TDM de amicacina coletados retrospectivamente do University hospital Leuven e VUmc Amsterdam serão adicionados a um conjunto de dados coletados anteriormente de recém-nascidos (quase) termo recebendo amicacina, mas não submetidos a tratamento de hipotermia (Smits A et al, 2015). Todos os dados serão implementados no modelo PK da população de amicacina desenvolvido anteriormente (De Cock R et al, 2012).

Etapa 2: Desenvolvimento da recomendação de dosagem de amicacina derivada do modelo farmacocinético populacional Uma vez que um número relevante de recém-nascidos tratados com hipotermia será incluído, pretendemos comparar os parâmetros farmacocinéticos (depuração, CL, volume de distribuição, Vd) deste subgrupo de recém-nascidos com aqueles de casos de termo não tratados com hipotermia (Smits A et al, 2015). Posteriormente, pretendemos derivar um regime de dosagem baseado em modelo apropriado a ser considerado durante a hipotermia em casos de (quase) termo.

Etapa 3. Estudo farmacocinético prospectivo com validação do novo regime de dosagem (UCC Sarajevo e UCC Tuzla)

Um estudo de coorte observacional prospectivo realizado na UTIN com os seguintes objetivos:

Objetivos principais:

• coletar observações farmacocinéticas da amicacina, características de eliminação renal e outras covariáveis ​​em pelo menos 40 neonatos asfixiados enquanto tratados com hipotermia e após o período de reaquecimento (uma análise pareada) (UCC Sarajevo) e em 40 neonatos asfixiados tratados com amicacina, mas não tratados com hipotermia (grupo controle, UCC Tuzla)
• validação do novo regime de dosagem

Os objetivos secundários deste estudo prospectivo são:

• avaliar as características da farmacodinâmica (PD) da amicacina (concentração inibitória mínima, MIC90)
• para documentar os efeitos adversos da hipotermia (UCC Sarajevo)

3.1 Pacientes do estudo Recém-nascidos asfixiados rotineiramente tratados com amicacina IV e hipotermia terapêutica (UTIN UCC Sarajevo) e neonatos asfixiados tratados com amicacina IV, mas não tratados com hipotermia (grupo controle, UTIN UCC Tuzla) serão incluídos no estudo após consentimento informado por escrito dos pais obtido.

3.2 Regime de dosagem de amicacina

O esquema posológico de amicacina utilizado rotineiramente em nossa unidade é baseado no NeoFax® (versão 2009) e depende do PMA da seguinte forma:

• PMA igual ou superior a 35 semanas, 15 mg/kg/24 h com um aumento adicional do intervalo de dosagem de 6 h para todas as idades se o ibuprofeno foi coadministrado ou no cenário de asfixia perinatal O regime de dosagem (intervalo de dosagem atual + 12 h, 15 mg/kg/36h) derivados de neonatos asfixiados tratados com hipotermia em Leuven e Amsterdã (etapa 1-2) serão usados ​​na parte prospectiva deste estudo (etapa 3).

3.3 Administração do medicamento e coleta de sangue Amicacina (Likacin®; frasco de 500 mg/2mL; Lisapharma S.p.A., Erba, Itália) é administrada ao recém-nascido, como uma infusão IV via veia umbilical durante 20 min com o uso de uma bomba de seringa (Braun; B. Braun Medical Inc., Bethlehem, PA EUA). A infusão é seguida por um fluxo lento de 0,5 mL de cloreto de sódio a 0,9%.

A coleta das amostras será obtida de acordo com os procedimentos padrões clínicos e de enfermagem vigentes nas duas UTINs. Amostras de sangue para amicacina TDM e concentrações de creatinina correspondentes serão coletadas por linha venosa via cateter umbilical enquanto coleta a amostra para outros achados laboratoriais de acordo com o protocolo, 6 minutos antes ("vale", o Ctrough) o segundo, terceiro, quarto e quinto dose de amicacina, mais de 1h após o início da administração ("próximo ao pico", a concentração máxima, Cmax) da segunda, terceira e quarta dose de amicacina, aproximadamente 40 min após a infusão IV de 20 min (Allegaert K, 2004; Langhendries JP, 1998).

Amostras de sangue (<0,5 mL) serão coletadas em tubos heparinizados. As recomendações para a quantidade total máxima predefinida de sangue disponível para fins de pesquisa em um único neonato é de 1,0 mL/kg e serão respeitadas.

As amostras de sangue serão centrifugadas imediatamente após a coleta e posteriormente armazenadas a -80°C até a análise. As concentrações pareadas de amicacina e creatinina serão determinadas.

3.5 Ensaios de amicacina e creatinina O soro de amicacina será determinado com base em um imunoensaio de inibição turbidimétrica aprimorada por partículas (PETINIA) (ARCHITECT cSystems, Abbott, Abbott Laboratories Inc, Abbott Park, IL, EUA).

A concentração plasmática/sérica de creatinina será quantificada usando o "método Jaffa" em Sarajevo ou usando o "método Jaffa corrigido" em Tuzla.

O MIC90 para amicacina será determinado em cada Sarajevo e Tuzla NICU antes da dosagem.

3.6 Análise farmacocinética Uma abordagem de farmacocinética compartimental será realizada no Departamento de Farmacologia, Farmacologia Clínica e Toxicologia, Faculdade de Medicina, Universidade de Sarajevo, B&H.

A abordagem farmacocinética populacional, comparando os dados sobre PK já relatados em neonatos, será realizada no Leiden Academic Centre for drug research, Leiden University, Holanda.