Amikacin-Pharmakokinetik zur Optimierung der Dosierungsempfehlungen bei Neugeborenen mit perinataler Asphyxie, die mit Hypothermie behandelt werden (Amicool)

Schritt 1: Retrospektive Bewertung von Amikacin TDM bei erstickten Neugeborenen, die mit Hypothermie behandelt wurden (Universitätskrankenhaus Leuven, VUmc Amsterdam)

1.1 Studienpatienten Alle Neugeborenen, die auf den NICUs des VUmc Amsterdam und des Universitätskrankenhauses Leuven aufgenommen wurden, die sich einer Hypothermiebehandlung wegen perinataler Asphyxie unterzogen und die während der Routineversorgung Amikacin erhielten, wurden für die Aufnahme in diese retrospektive Analyse in Betracht gezogen, wenn TDM-Beobachtungen verfügbar waren. Patienten, die zwischen Januar 2010 und Dezember 2015 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, kamen für die Aufnahme in Frage. Bereits in die Pharmacool-Studie eingeschlossene Neugeborene (de Haan et al. BMC Pediatrics 2012) wurden ausgeschlossen.

Klinische Merkmale bei der Geburt [Gestationsalter (GA, Wochen), Geburtskörpergewicht (Gramm), Apgar-Score 1, 5 und 10 Minuten nach der Geburt, sowie Merkmale zum Zeitpunkt der Amikacin-TDM [postmenstruelles Alter (PMA, Wochen), postnatales Alter (PNA, Tage), aktuelles Körpergewicht (Gramm), gleichzeitige Einnahme von Ibuprofen (ja/nein) oder Inotropika (ja/nein), Atemunterstützung (d. h. kontinuierlich positiver Atemwegsdruck oder maschinelle Beatmung, ja/nein), maschinelle Beatmung (konventionell oder hochfrequent, ja/nein) wurden nachträglich aus den Patientenakten extrahiert. Zusätzlich wurden Blutkulturergebnisse zu Beginn der Amikacin-Therapie aus den einzelnen Laborberichten erhoben. Die täglichen Pflegefortschrittsberichte wurden verwendet, um Daten über die Verschreibung von Amikacin (Dosis und Intervall) zu sammeln.

1.2 Amikacin-Dosierungsschema

• Universitätskrankenhaus Leuven: Bis Juli 2011 basierte die Dosierung von Amikacin auf Langendries JP et al., 1998. Seit Juli 2011 wurde das vereinfachte modellbasierte Dosierungsschema (veröffentlicht von De Cock RFM et al, 2012) verwendet. Seit Juli 2014 wird ein angepasstes Dosierungsschema basierend auf einer prospektiven Validierung angewendet (Smits A et al, 2015). Bei beiden Regimen wurde das Dosierungsintervall um 10 Stunden verlängert, wenn Ibuprofen gleichzeitig verabreicht wurde oder wenn Asphyxie vom behandelnden Arzt diagnostiziert/erwogen wurde.
• Vumc Amsterdam: Bis zum 24. März 2015 betrug die Dosierung von Amikacin 12 mg/kg/Dosis. Das Intervall (24 Stunden oder 36 Stunden) wurde basierend auf dem TDM-Wert und der anschließenden Clearance-Berechnung bestimmt (siehe unten). Ab dem 24. März 2015 betrug die Dosierung von Amikacin 15 mg/kg/Dosis.

1.3 Arzneimittelverabreichung und TDM-Probenahme

• Universitätskrankenhaus Leuven: Amikacin (Bristol-Myers Squibb) wird intravenös über 20 Minuten verabreicht. Als Teil der routinemäßigen klinischen Versorgung werden Blutproben für Amikacin TDM unmittelbar vor der (trockenen) Verabreichung der zweiten Dosis entnommen. Bei unerwarteten Ergebnissen oder nach einer Dosisanpassung werden zusätzliche TDM-Proben entnommen, basierend auf der Entscheidung des behandelnden Arztes.
• Vumc: Amikacin (Bristol-Meyers Squib und kürzlich Amikacin Hospira) wird intravenös über 60 Minuten verabreicht. Im Rahmen der klinischen Routineversorgung wird die erste Amikacin-TDM-Probe mindestens 6 h – vorzugsweise jedoch 12–18 h – nach der ersten Amikacin-Gabe entnommen. Diese Blutentnahme wird vorzugsweise zu festgesetzten Zeitpunkten in der Neugeborenenabteilung durchgeführt. Basierend auf der Amikacin-Dosierung und der TDM-Plasmakonzentration des Patienten wird von der Apothekenabteilung eine Dosisanpassung gemäß der Maximum-a-posteriori-Bayes'schen Anpassungsmethode unter Verwendung des MW/Pharm-Computerprogramms Version 3.6 (Mediware, Groningen, Niederlande) vorgeschlagen. . Dieser Ansatz ermöglicht eine Variabilität der TDM-Abtastzeit zwischen und innerhalb von Patienten. Der vorhergesagte Ziel-Talspiegel ist < 5 mg/L (http://tdm-monografie.org/monografie/amikacine).

1.4 Amikacin-Assay

• Universitätskrankenhaus Leuven: Bis zum 31. Mai 2012 wurden die Amikacin-Konzentrationen mit einem Fluoreszenz-Polarisations-Immunoassay (Abbott TDx-Kit, Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Abbott Park, IL, USA) gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) betrug 0,8 mg/l. Der Variationskoeffizient (CV) war < 5 % (bewertet bei 5, 15 und 30 mg/L). Ab dem 31. Mai 2012 basierte die Quantifizierung von Amikacin auf einem Immunoassay mit kinetischer Interaktion von Mikropartikeln in Lösung (KIMS) (Roche/Hitachi Cobas c-Systeme, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Deutschland). Auch in diesem Aufsatz betrug der LLOQ 0,8 mg/l. Der CV war < 4 %.
• Vumc: Bis September 2011 wurden Amikacin-Plasmakonzentrationen mit einem Fluoreszenz-Polarisations-Immunoassay (Abbott TDx-FLx, Abbott Diagnostics, Abbott Park, IL, USA) gemessen. Der LLOQ betrug 0,8 mg/l. Der CV war < 5 % (bewertet mit 5, 15 und 30 m g/l). Ab September 2011 basierte die Amikacin-Quantifizierung auf einem partikelverstärkten turbidimetrischen Hemmungs-Immunoassay (PETINIA) (ARCHITECT cSystems, Abbott, Abbott Laboratories Inc, Abbott Park, IL, USA). Die Bestimmungsgrenze für diesen Amikacin-Assay betrug 2,0 µg/ml. Der Variationskoeffizient war < 4 %.

1.5 Pharmakokinetische Analyse Die retrospektiv erhobenen Amikacin-TDM-Werte des Universitätsklinikums Leuven und des VUmc Amsterdam werden zu einem zuvor erhobenen Datensatz von (kurz) geborenen Neugeborenen hinzugefügt, die Amikacin erhalten, sich jedoch keiner Hypothermiebehandlung unterzogen haben (Smits A et al, 2015). Alle Daten werden in das zuvor entwickelte Amikacin-Populations-PK-Modell (De Cock R et al, 2012) implementiert.

Schritt 2: Entwicklung einer aus dem Populations-PK-Modell abgeleiteten Amikacin-Dosierungsempfehlung Da eine relevante Anzahl von Neugeborenen, die mit Hypothermie behandelt werden, eingeschlossen wird, zielen wir hiermit darauf ab, pharmakokinetische Parameter (Clearance, CL, Verteilungsvolumen, Vd) dieser Untergruppe von Neugeborenen mit diesen zu vergleichen der ausgetragenen Fälle, die nicht mit Hypothermie behandelt wurden (Smits A et al, 2015). Anschließend zielen wir darauf ab, ein geeignetes modellbasiertes Dosierungsschema abzuleiten, das während einer Hypothermie in (kurz) terminierten Fällen in Betracht gezogen werden kann.

Schritt 3. Prospektive PK-Studie mit Validierung des neuen Dosierungsschemas (UCC Sarajevo und UCC Tuzla)

Eine prospektive beobachtende Kohortenstudie, die auf der neonatologischen Intensivstation mit den folgenden Zielen durchgeführt wurde:

Primäre Ziele:

• Erhebung von Amikacin-PK-Beobachtungen, renalen Ausscheidungsmerkmalen und anderen Kovariaten bei mindestens 40 erstickten Neugeborenen während der Behandlung mit Hypothermie und nach der Wiederaufwärmphase (gepaarte Analyse) (UCC Sarajevo) und bei 40 erstickten Neugeborenen, die mit Amikacin behandelt, aber nicht behandelt wurden Hypothermie (Kontrollgruppe, UCC Tuzla)
• Validierung des neuen Dosierungsschemas

Sekundäre Ziele dieser prospektiven Studie sind:

• zur Bewertung der pharmakodynamischen (PD) Eigenschaften von Amikacin (minimale Hemmkonzentration, MHK90)
• Dokumentation der negativen Auswirkungen von Hypothermie (UCC Sarajevo)

3.1 Studienpatienten Erstickte Neugeborene, die routinemäßig mit intravenös Amikacin und therapeutischer Hypothermie behandelt werden (NICU UCC Sarajevo) und erstickte Neugeborene, die mit IV Amikacin, aber nicht mit Hypothermie behandelt werden (Kontrollgruppe, NICU UCC Tuzla), werden in die Studie aufgenommen, nachdem die Eltern eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung erhalten haben erhalten.

3.2 Amikacin-Dosierungsschema

Das in unserer Abteilung routinemäßig verwendete Amikacin-Dosierungsschema basiert auf NeoFax® (Version 2009) und hängt wie folgt von PMA ab:

• PMA von gleich oder mehr als 35 Wochen, 15 mg/kg/24 h mit einer zusätzlichen Erhöhung des Dosierungsintervalls um 6 Stunden für alle Altersgruppen, wenn Ibuprofen gleichzeitig verabreicht wurde, oder bei perinataler Asphyxie Das Dosierungsschema (aktuelles Dosierungsintervall + 12 h, 15 mg/kg/36 h) von erstickten Neugeborenen, die in Leuven und Amsterdam mit Hypothermie behandelt wurden (Schritt 1-2), werden im prospektiven Teil dieser Studie (Schritt 3) verwendet.

3.3 Arzneimittelverabreichung und Blutentnahme Amikacin (Likacin®; 500 mg/2 ml Fläschchen; Lisapharma S.p.A., Erba, Italien) wird dem Neugeborenen als intravenöse Infusion über die Nabelvene über 20 min unter Verwendung einer Spritzenpumpe (Braun; B. Braun Medical Inc., Bethlehem, PA USA). Auf die Infusion folgt eine langsame Spülung mit 0,5 ml Natriumchlorid 0,9 %.

Die Entnahme von Proben erfolgt gemäß den aktuellen klinischen und pflegerischen Standardverfahren auf beiden NICUs. Blutproben für Amikacin TDM und entsprechende Kreatininkonzentrationen werden über einen venösen Zugang über einen Nabelkatheter entnommen, während die Probe für andere Laborbefunde gemäß dem Protokoll 6 Minuten vor („Trough“, der Ctrough) dem zweiten, dritten, vierten und fünften entnommen wird Dosis von Amikacin, als 1 Stunde nach dem Beginn der Verabreichung ("near peak", die maximale Konzentration, Cmax) der zweiten, dritten und vierten Dosis von Amikacin, etwa 40 min nach der 20-minütigen IV-Infusion (Allegaert K, 2004; Langhendries J. P., 1998).

Blutproben (<0,5 ml) werden in heparinisierten Röhrchen gesammelt. Die Empfehlungen für die maximal vordefinierte Gesamtblutmenge, die für Forschungszwecke bei einem einzelnen Neugeborenen verfügbar ist, beträgt 1,0 ml/kg und wird eingehalten.

Blutproben werden unmittelbar nach der Entnahme zentrifugiert und anschließend bis zur Analyse bei -80 °C gelagert. Gepaarte Amikacin- und Kreatininkonzentrationen werden bestimmt.

3.5 Amikacin- und Kreatinin-Assays Amikacin-Serum wird basierend auf einem partikelverstärkten turbidimetrischen Hemmungs-Immunoassay (PETINIA) (ARCHITECT cSystems, Abbott, Abbott Laboratories Inc, Abbott Park, IL, USA) bestimmt.

Die Plasma-/Serum-Kreatininkonzentration wird entweder nach der „Jaffa-Methode“ in Sarajevo oder nach der „korrigierten Jaffa-Methode“ in Tuzla quantifiziert.

MIC90 für Amikacin wird vor der Verabreichung auf jeder Intensivstation in Sarajevo und Tuzla bestimmt.

3.6 Pharmakokinetische Analyse Am Department of Pharmacology, Clinical Pharmacology and Toxicology, Medical Faculty, University of Sarajevo, B&H, wird ein kompartimentierter pharmakokinetischer Ansatz durchgeführt.

Der populationspharmakokinetische Ansatz, bei dem die bereits bei Neugeborenen berichteten Daten zur PK verglichen werden, wird am Leiden Academic Centre for Drug Research, Universität Leiden, Niederlande, durchgeführt.