Фармакокинетика амикацина для оптимизации рекомендаций по дозированию у новорожденных с перинатальной асфиксией, леченных гипотермией (Amicool)

Шаг 1: Ретроспективная оценка TDM амикацина у новорожденных с асфиксией, получавших гипотермию (Университетская клиника Лёвен, VUmc Amsterdam)

1.1 Исследуемые пациенты Все новорожденные, поступившие в отделения интенсивной терапии VUmc Amsterdam и университетской больницы Leuven, которым проводилось лечение гипотермией по поводу перинатальной асфиксии и которые получали амикацин во время обычного ухода, рассматривались для включения в этот ретроспективный анализ, если были доступны наблюдения TDM. Пациенты, госпитализированные в период с января 2010 г. по декабрь 2015 г., имели право на включение. Новорожденные, уже включенные в исследование Pharmacool (de Haan et al. BMC Pediatrics, 2012), были исключены.

Клинические характеристики при рождении [гестационный возраст (ГВ, недели), масса тела при рождении (граммы), оценка по шкале Апгар через 1, 5 и 10 минут после рождения, а также характеристики на момент ТЛМ амикацина [постменструальный возраст (ПМА, недели), постнатальный возраст (PNA, дни), текущая масса тела (граммы), одновременный прием ибупрофена (да/нет) или инотропных препаратов (да/нет), респираторная поддержка (т. постоянное положительное давление в дыхательных путях или искусственная вентиляция легких, да/нет), механическая вентиляция (традиционная или высокочастотная, да/нет) были ретроспективно извлечены из файлов пациентов. Кроме того, результаты посева крови в начале терапии амикацином были собраны из отдельных лабораторных отчетов. Ежедневные отчеты о ходе ухода за больными использовались для сбора данных о назначении амикацина (доза и интервал).

1.2 Режим дозирования амикацина

• Университетская клиника Лёвена: до июля 2011 года дозировка амикацина основывалась на Langendries JP et al, 1998. С июля 2011 года использовался упрощенный режим дозирования, основанный на модели, опубликованный De Cock RFM et al, 2012). С июля 2014 года применяется адаптированный режим дозирования, основанный на проспективной валидации (Smits A et al, 2015). В обоих режимах интервал дозирования был увеличен на 10 часов при одновременном применении ибупрофена или при диагностировании/рассмотрении асфиксии лечащим врачом.
• Vumc Amsterdam: до 24 марта 2015 г. доза амикацина составляла 12 мг/кг/дозу. Интервал (24 часа или 36 часов) определялся на основе значения TDM и последующего расчета клиренса (см. ниже). С 24 марта 2015 г. доза амикацина составляла 15 мг/кг/дозу.

1.3 Введение лекарств и отбор проб TDM

• Университетская клиника Лёвен: амикацин (Bristol-Myers Squibb) вводят внутривенно в течение 20 минут. В рамках обычной клинической помощи образцы крови для TDM амикацина собирают непосредственно перед (через) введением второй дозы. В случае неожиданных результатов или после адаптации дозировки берутся дополнительные пробы ТЛМ по решению лечащего врача.
• Vumc: амикацин (Bristol-Meyers Squib и недавно амикацин Hospira) вводят внутривенно в течение 60 минут. Как часть обычной клинической помощи, первый образец TDM амикацина берется по крайней мере через 6 часов, но предпочтительно через 12-18 часов после первого введения амикацина. Этот забор крови предпочтительно выполнять в определенные моменты времени в неонатальном отделении. Основываясь на дозировке амикацина и концентрации TDM в плазме пациента, фармацевтический отдел предлагает адаптацию дозировки в соответствии с методом максимального апостериорного байесовского подбора с использованием компьютерной программы MW/Pharm версии 3.6 (Mediware, Гронинген, Нидерланды). . Этот подход позволяет варьировать время выборки TDM между пациентами и внутри них. Прогнозируемый целевой минимальный уровень составляет < 5 мг/л (http://tdm-monografie.org/monografie/amikacine).

1.4 Анализ амикацина

• Университетская клиника Лёвен: до 31 мая 2012 г. концентрации амикацина измерялись с помощью иммунофлуоресцентного поляризационного анализа (набор Abbott TDx, Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Abbott Park, IL, USA). Нижний предел количественного определения (НПКО) составил 0,8 мг/л. Коэффициент вариации (CV) был < 5% (по оценке 5, 15 и 30 мг/л). С 31 мая 2012 г. количественная оценка амикацина основывалась на иммуноанализе кинетического взаимодействия микрочастиц в растворе (KIMS) (системы Roche/Hitachi Cobas c, Roche Diagnostics GmbH, Мангейм, Германия). Также в этом эссе LLOQ составлял 0,8 мг/л. CV был < 4%.
• Vumc: до сентября 2011 года концентрации амикацина в плазме измеряли с помощью иммунофлуоресцентного поляризационного анализа (Abbott TDx-FLx, Abbott Diagnostics, Abbott Park, IL, USA). LLOQ составлял 0,8 мг/л. CV был < 5% (по оценке 5, 15 и 30 мг/л). С сентября 2011 года количественная оценка амикацина основывалась на иммуноанализе ингибирования турбидиметрии с усилением частиц (PETINIA) (ARCHITECT cSystems, Abbott, Abbott Laboratories Inc, Abbott Park, IL, USA). Предел количественного определения для этого анализа амикацина составлял 2,0 мкг/мл. Коэффициент вариации был < 4%.

1.5 Фармакокинетический анализ Ретроспективно собранные значения TDM амикацина в университетской больнице Лёвена и VUmc Amsterdam будут добавлены к ранее собранному набору данных (ближних) доношенных новорожденных, получавших амикацин, но не подвергавшихся лечению гипотермией (Smits A et al, 2015). Все данные будут реализованы в ранее разработанной модели ПК популяции амикацина (De Cock R et al, 2012).

Этап 2: Разработка рекомендации по дозировке амикацина на основе популяционной фармакокинетической модели Поскольку будет включено соответствующее число новорожденных, получавших гипотермию, мы стремимся сравнить фармакокинетические параметры (клиренс, CL, объем распределения, Vd) этой подгруппы новорожденных с срочных случаев, не леченных гипотермией (Smits A et al, 2015). Впоследствии мы стремимся разработать соответствующий режим дозирования на основе модели, который следует учитывать при гипотермии в (ближайших) случаях.

Шаг 3. Проспективное фармакокинетическое исследование с валидацией нового режима дозирования (UCC Sarajevo и UCC Tuzla)

Проспективное обсервационное когортное исследование, проведенное в ОИТН со следующими целями:

Основные цели:

• собрать наблюдения фармакокинетики амикацина, характеристики почечной элиминации и другие коварианты по крайней мере у 40 новорожденных с асфиксией, получавших гипотермию и после периода согревания (парный анализ) (UCC Сараево), и у 40 новорожденных с асфиксией, получавших амикацин, но не леченных гипотермия (контрольная группа, UCC Tuzla)
• валидация нового режима дозирования

Второстепенными целями этого проспективного исследования являются:

• для оценки характеристик фармакодинамических (ФД) амикацина (минимальная ингибирующая концентрация, МИК90)
• документировать неблагоприятные последствия гипотермии (UCC Sarajevo)

3.1 Пациенты исследования Новорожденные с асфиксией, получавшие рутинное лечение внутривенным введением амикацина и терапевтической гипотермией (ОИТН UCC Сараево), и новорожденные с асфиксией, получавшие внутривенное введение амикацина, но не подвергавшиеся гипотермии (контрольная группа, ОИТН UCC Тузла), будут включены в исследование после получения информированного письменного согласия родителей. полученный.

3.2 Режим дозирования амикацина

Режим дозирования амикацина, который обычно используется в нашем отделении, основан на NeoFax® (версия 2009 г.) и зависит от PMA следующим образом:

• PMA равный или более 35 недель, 15 мг/кг/24 ч с дополнительным увеличением интервала дозирования на 6 ч для всех возрастов, если ибупрофен применялся одновременно, или в условиях перинатальной асфиксии Режим дозирования (текущий интервал дозирования + 12 ч, 15 мг/кг/36 ч), полученные от новорожденных с асфиксией, получавших гипотермию в Лёвене и Амстердаме (этап 1-2), будут использоваться в проспективной части этого исследования (этап 3).

3.3 Введение лекарств и забор крови Амикацин (Likacin®; флакон 500 мг/2 мл; Lisapharma S.p.A., Эрба, Италия) вводят новорожденному в виде внутривенной инфузии через пупочную вену в течение 20 минут с помощью шприцевого насоса (Braun; B. Braun Medical Inc., Вифлеем, Пенсильвания, США). После инфузии медленно вводят 0,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия.

Сбор образцов будет осуществляться в соответствии с текущими стандартными клиническими и сестринскими процедурами в обоих отделениях интенсивной терапии. Образцы крови для TDM амикацина и соответствующих концентраций креатинина будут собираться венозным катетером через пупочный катетер при сборе образца для других лабораторных исследований в соответствии с протоколом, за 6 минут до («корыто», Ctrough) второго, третьего, четвертого и пятого дозы амикацина, чем через 1 ч после начала введения («ближний пик», максимальная концентрация, Cmax) второй, третьей и четвертой дозы амикацина, примерно через 40 мин после 20-минутной в/в инфузии (Allegaert K, 2004; Langhendries JP, 1998).

Образцы крови (<0,5 мл) будут собираться в пробирки с гепарином. Рекомендации по максимальному предварительно определенному общему количеству крови, доступному для исследовательских целей у одного новорожденного, составляют 1,0 мл/кг и будут соблюдаться.

Образцы крови центрифугируют сразу после сбора и впоследствии хранят при температуре -80°C до проведения анализа. Будут определяться парные концентрации амикацина и креатинина.

3.5 Анализы на амикацин и креатинин Сыворотка с амикацином будет определяться на основе иммуноанализа турбидиметрического ингибирования с усилением частиц (PETINIA) (ARCHITECT cSystems, Abbott, Abbott Laboratories Inc, Abbott Park, IL, USA).

Концентрация креатинина в плазме/сыворотке будет количественно определена либо с использованием «метода Яффо» в Сараево, либо с использованием «исправленного метода Яффа» в Тузле.

МИК90 для амикацина будет определяться в каждом отделении интенсивной терапии Сараево и Тузлы перед введением дозы.

3.6 Фармакокинетический анализ Подход к раздельной фармакокинетике будет применяться на кафедре фармакологии, клинической фармакологии и токсикологии медицинского факультета Сараевского университета, БиГ.

Популяционный фармакокинетический подход, сравнивающий данные о фармакокинетике, уже зарегистрированные у новорожденных, будет применяться в Лейденском академическом центре исследований лекарственных средств, Лейденский университет, Нидерланды.