Amikacin farmakokinetik til optimering af doseringsanbefalinger hos nyfødte med perinatal asfyksi behandlet med hypotermi (Amicool)

Trin 1: Retrospektiv evaluering af amikacin TDM hos asfykserede nyfødte behandlet med hypotermi (Universitetshospitalet Leuven, VUmc Amsterdam)

1.1 Undersøgelsespatienter Alle nyfødte indlagt på NICU'er på VUmc Amsterdam og Universitetshospitalet Leuven, som gennemgik behandling med hypotermi for perinatal asfyksi, og som fik amikacin under rutinemæssig behandling, blev overvejet at inkludere i denne retrospektive analyse, hvis TDM-observationer var tilgængelige. Patienter indlagt mellem januar 2010 og december 2015 var berettiget til inklusion. Nyfødte, der allerede var inkluderet i Pharmacool-studiet (de Haan et al. BMC Pediatrics 2012), blev udelukket.

Kliniske karakteristika ved fødslen [gestational alder (GA, uger), fødsels kropsvægt (gram), Apgar-score ved 1, 5 og 10 minutter efter fødslen, samt karakteristika ved tidspunktet for amikacin TDM [postmenstruel alder (PMA, uger), postnatal alder (PNA, dage), nuværende kropsvægt (gram), samtidig ibuprofen (ja/nej) eller inotrope lægemidler (ja/nej), respiratorisk støtte (dvs. kontinuerligt positivt luftvejstryk eller mekanisk ventilation, ja/nej), mekanisk ventilation (konventionel eller højfrekvent, ja/nej) blev retrospektivt udtrukket fra patientjournalerne. Derudover blev bloddyrkningsresultater ved starten af ​​amikacinbehandling indsamlet fra de individuelle laboratorierapporter. De daglige rapporter om sygepleje blev brugt til at indsamle amikacin-receptdata (dosis og interval).

1.2 Amikacin doseringsregime

• Universitetshospital Leuven: Indtil juli 2011 var amikacindosering baseret på Langendries JP et al., 1998. Siden juli 2011 er det forenklede modelbaserede doseringsregime udgivet af De Cock RFM et al, 2012) blevet brugt. Siden juli 2014 er der anvendt et tilpasset doseringsregime baseret på prospektiv validering (Smits A et al, 2015). I begge regimer blev doseringsintervallet forlænget med 10 timer, når ibuprofen blev administreret samtidigt, eller når asfyksi blev diagnosticeret/overvejet af den behandlende læge.
• Vumc Amsterdam: Indtil 24. marts 2015 var amikacindoseringen 12 mg/kg/dosis. Interval (24 timer eller 36 timer) blev bestemt baseret på TDM-værdi og efterfølgende clearanceberegning (se nedenfor). Fra 24. marts 2015 var amikacindoseringen 15 mg/kg/dosis.

1.3 Lægemiddeladministration og TDM-prøveudtagning

• Universitetshospital Leuven: amikacin (Bristol-Myers Squibb) administreres intravenøst ​​over 20 minutter. Som en del af rutinemæssig klinisk pleje udtages blodprøver for amikacin TDM lige før (trough) administration af den anden dosis. I tilfælde af uventede resultater eller efter doseringstilpasning udtages yderligere TDM-prøver baseret på den behandlende læges beslutning.
• Vumc: Amikacin (Bristol-Meyers Squib og for nylig amikacin Hospira) administreres intravenøst ​​over 60 minutter. Som en del af rutinemæssig klinisk pleje udtages den første amikacin TDM-prøve mindst 6 timer - men helst 12-18 timer - efter den første amikacinadministration. Denne blodprøvetagning udføres fortrinsvis i faste øjeblikke på neonatalafdelingen. Baseret på patientens amikacindosering og TDM-plasmakoncentration foreslås en doseringstilpasning af apoteksafdelingen i henhold til den maksimale a posteriori Bayesianske tilpasningsmetode ved brug af MW/Pharm-computerprogrammet version 3.6 (Mediware, Groningen, Holland) . Denne tilgang tillader variation i TDM-prøveudtagningstid, mellem og inden for patienter. Det forudsagte dalniveau er < 5 mg/L (http://tdm-monografie.org/monografie/amikacine).

1.4 Amikacin-assay

• Universitetshospital Leuven: Indtil 31. maj 2012 blev amikacinkoncentrationerne målt med fluorescenspolarisationsimmunoassay (Abbott TDx kit, Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Abbott Park, IL, USA). Den nedre grænse for kvantificering (LLOQ) var 0,8 mg/L. Variationskoefficienten (CV) var < 5 % (vurderet til 5, 15 og 30 mg/L). Fra 31. maj 2012 var amikacin-kvantificering baseret på en kinetisk interaktion af mikropartikler i opløsning (KIMS) immunoassay (Roche/Hitachi Cobas c systems, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Tyskland). Også i dette essay var LLOQ 0,8 mg/L. CV'et var < 4%.
• Vumc: Indtil september 2011 blev plasmakoncentrationer af amikacin målt med fluorescenspolarisationsimmunoassay (Abbott TDx-FLx, Abbott Diagnostics, Abbott Park, IL, USA). LLOQ var 0,8 mg/L. CV var < 5 % (vurderet til 5, 15 og 30m g/L). Fra september 2011 var amikacin-kvantificering baseret på en partikelforstærket turbidimetrisk hæmningsimmunoassay (PETINIA) (ARCHITECT cSystems, Abbott, Abbott Laboratories Inc, Abbott Park, IL, USA). Kvantificeringsgrænsen for dette amikacinassay var 2,0 µg/ml. Variationskoefficienten var < 4 %.

1.5 Farmakokinetisk analyse De retrospektivt indsamlede amikacin-TDM-værdier fra Universitetshospitalet Leuven og VUmc Amsterdam vil blive tilføjet til et tidligere indsamlet datasæt af (nær-)bårne nyfødte, der modtager amikacin, men som ikke har gennemgået hypotermibehandling (Smits A et al, 2015). Alle data vil blive implementeret i den tidligere udviklede amikacin population PK model (De Cock R et al, 2012).

Trin 2: Udvikling af population PK model afledt amikacin doseringsanbefaling Da et relevant antal nyfødte behandlet med hypotermi vil blive inkluderet, sigter vi hermed på at sammenligne farmakokinetiske parametre (clearance, CL, distributionsvolumen, Vd) for denne undergruppe af nyfødte med de af terminstilfælde, der ikke er behandlet med hypotermi (Smits A et al, 2015). Efterfølgende sigter vi mod at udlede et passende modelbaseret doseringsregime, der skal overvejes under hypotermi i (nær)tidstilfælde.

Trin 3. Prospektiv PK-undersøgelse med validering af det nye doseringsregime (UCC Sarajevo og UCC Tuzla)

En prospektiv observationel kohorteundersøgelse udført i NICU med følgende mål:

Primære mål:

• at indsamle amikacin PK-observationer, renale eliminationskarakteristika og andre kovariater hos mindst 40 kvælede nyfødte under behandling med hypotermi og efter genopvarmningsperioden (en parret analyse) (UCC Sarajevo) og i 40 kvælede nyfødte behandlet med amikacin, men ikke behandlet med hypotermi (kontrolgruppe, UCC Tuzla)
• validering af det nye doseringsregime

Sekundære mål for denne prospektive undersøgelse er:

• at evaluere amikacins farmakodynamiske (PD) karakteristika (minimal hæmmende koncentration, MIC90)
• at dokumentere de negative virkninger af hypotermi (UCC Sarajevo)

3.1 Undersøgelsespatienter Kvælede nyfødte, der rutinemæssigt behandles med IV amikacin og terapeutisk hypotermi (NICU UCC Sarajevo), og asfykserede nyfødte behandlet med IV amikacin, men ikke behandlet med hypotermi (kontrolgruppe, NICU UCC Tuzla), vil blive inkluderet i undersøgelsen, efter at forældrenes informerede skriftlige samtykke er givet. opnået.

3.2 Amikacin doseringsregime

Amikacin-doseringsregimet, der rutinemæssigt anvendes i vores enhed, er baseret på NeoFax® (2009-version) og afhænger af PMA som følger:

• PMA på lig med eller mere end 35 uger, 15 mg/kg/24 timer med en yderligere dosisintervalforøgelse på 6 timer for alle aldre, hvis ibuprofen blev administreret samtidigt eller i forbindelse med perinatal asfyksi. Doseringsregimet (aktuelt doseringsinterval + 12 timer, 15 mg/kg/36 timer) afledt af asfykserede nyfødte behandlet med hypotermi i Leuven og Amsterdam (trin 1-2) vil blive brugt i den prospektive del af denne undersøgelse (trin 3).

3.3 Lægemiddeladministration og blodprøvetagning Amikacin (Likacin®; 500 mg/2mL hætteglas; Lisapharma S.p.A., Erba, Italien) gives til den nyfødte som en IV-infusion via navlestrengen over 20 minutter ved brug af en sprøjtepumpe (Braun; B. Braun Medical Inc., Bethlehem, PA USA). Infusion efterfølges af langsom 0,5 ml Natriumchlorid 0,9 % skylning.

Indsamlingen af ​​prøver vil blive opnået efter de nuværende kliniske og sygeplejefaglige standardprocedurer på begge NICU'er. Blodprøver for amikacin TDM og tilsvarende kreatininkoncentrationer vil blive opsamlet ved veneledning via navlestrengskateter, mens prøven opsamles for andre laboratoriefund i henhold til protokollen, 6 minutter før ("trough", Ctrough) den anden, tredje, fjerde og femte dosis af amikacin, end 1 time efter påbegyndelse af administration ("nær peak", den maksimale koncentration, Cmax) af anden, tredje og fjerde dosis af amikacin, ca. 40 minutter efter 20-minutters IV-infusion (Allegaert K, 2004; Langhendries JP, 1998).

Blodprøver (<0,5 ml) vil blive opsamlet i hepariniserede rør. Anbefalingerne for den maksimale foruddefinerede samlede mængde blod, der er tilgængelig til forskningsformål hos en enkelt nyfødt, er 1,0 ml/kg og vil blive respekteret.

Blodprøver vil blive centrifugeret umiddelbart efter opsamling og efterfølgende opbevaret ved -80°C indtil analyse. Parrede amikacin- og kreatininkoncentrationer vil blive bestemt.

3.5 Amikacin- og kreatinin-assays Amikacin-serum vil blive bestemt baseret på en partikelforstærket turbidimetrisk hæmningsimmunoassay (PETINIA) (ARCHITECT cSystems, Abbott, Abbott Laboratories Inc, Abbott Park, IL, USA).

Plasma/serum kreatinin koncentration vil blive kvantificeret enten ved at bruge "Jaffa metoden" i Sarajevo eller ved at bruge den "korrigerede Jaffa metode" i Tuzla.

MIC90 for amikacin vil blive bestemt i hver Sarajevo og Tuzla NICU før doseringen.

3.6 Farmakokinetisk analyse En kompartmentfarmakokinetisk tilgang vil blive udført ved Institut for Farmakologi, Klinisk Farmakologi og Toksikologi, det medicinske fakultet, Sarajevo Universitet, B&H.

Populationsfarmakokinetiktilgangen, hvor man sammenligner data om farmakokinetik, der allerede er rapporteret hos nyfødte, vil blive udført på Leiden Academic Center for Medicine Research, Leiden University, Holland.