Amikasiinin farmakokinetiikka annossuositusten optimoimiseksi hypotermialla hoidetuilla vastasyntyneillä, joilla on perinataalinen asfyksia (Amicool)

Vaihe 1: Amikasiini-TDM:n retrospektiivinen arviointi tukehtuneilla vastasyntyneillä, joita hoidetaan hypotermialla (Leuvenin yliopistollinen sairaala, VUmc Amsterdam)

1.1 Tutkimuspotilaat Kaikki vastasyntyneet, jotka on otettu VUmc Amsterdamin ja Leuvenin yliopistollisen sairaalan NICU-osastolle, joille tehtiin hypotermiahoitoa perinataalisen asfyksian vuoksi ja jotka saivat amikasiinia rutiinihoidon aikana, harkittiin sisällyttämistä tähän retrospektiiviseen analyysiin, jos TDM-havaintoja oli saatavilla. Potilaat, jotka olivat sairaalahoidossa tammikuun 2010 ja joulukuun 2015 välisenä aikana, olivat oikeutettuja mukaan. Pharmacool-tutkimukseen jo osallistuneet vastasyntyneet (de Haan et al BMC Pediatrics 2012) suljettiin pois.

Kliiniset ominaisuudet syntymähetkellä [raskausikä (GA, viikot), syntymän ruumiinpaino (grammaa), Apgar-pisteet 1, 5 ja 10 minuuttia syntymän jälkeen sekä ominaisuudet amikasiinin TDM-hetkellä [kuukautisten jälkeinen ikä (PMA, viikkoa), synnytyksen jälkeinen ikä (PNA, päivää), nykyinen ruumiinpaino (grammaa), samanaikainen ibuprofeeni (kyllä/ei) tai inotrooppiset lääkkeet (kyllä/ei), hengitystuki (ts. jatkuva positiivinen hengitysteiden paine tai koneellinen ventilaatio, kyllä/ei), mekaaninen ventilaatio (perinteinen tai korkeataajuinen, kyllä/ei) poimittiin takautuvasti potilastiedostoista. Lisäksi veriviljelytulokset amikasiinihoidon alussa kerättiin yksittäisistä laboratorioraporteista. Päivittäisiä hoitotyön edistymisraportteja käytettiin amikasiinin reseptitietojen (annos ja väli) keräämiseen.

1.2 Amikasiinin annostusohjelma

• Leuvenin yliopistollinen sairaala: Heinäkuuhun 2011 asti amikasiinin annostelu perustui Langendries JP et al, 1998. Heinäkuusta 2011 lähtien on käytetty De Cock RFM:n et al., 2012) julkaisemaa yksinkertaistettua mallipohjaista annosteluohjelmaa. Heinäkuusta 2014 lähtien on sovellettu tulevaan validointiin perustuvaa mukautettua annostusohjelmaa (Smits A et al, 2015). Molemmissa hoito-ohjelmissa annosväliä pidennettiin 10 tunnilla, kun ibuprofeenia annettiin samanaikaisesti tai kun hoitava lääkäri diagnosoi/harkinti tukehtumisen.
• Vumc Amsterdam: 24. maaliskuuta 2015 asti amikasiinin annostus oli 12 mg/kg/annos. Intervalli (24 tuntia tai 36 tuntia) määritettiin TDM-arvon ja myöhemmän puhdistumalaskelman perusteella (katso alla). 24. maaliskuuta 2015 alkaen amikasiinin annostus oli 15 mg/kg/annos.

1.3 Lääkkeiden antaminen ja TDM-näytteenotto

• Leuvenin yliopistollinen sairaala: amikasiinia (Bristol-Myers Squibb) annetaan suonensisäisesti 20 minuutin aikana. Osana rutiininomaista kliinistä hoitoa otetaan verinäytteitä amikasiini TDM:n varalta juuri ennen toisen annoksen (alhaalla) antamista. Odottamattomien tulosten sattuessa tai annostuksen mukauttamisen jälkeen otetaan lisää TDM-näytteitä hoitavan lääkärin päätöksen perusteella.
• Vumc: Amikasiini (Bristol-Meyers Squib ja äskettäin amikacine Hospira) annetaan suonensisäisesti 60 minuutin aikana. Osana rutiininomaista kliinistä hoitoa ensimmäinen amikasiini TDM -näyte otetaan vähintään 6 h - mutta mieluiten 12-18 h - ensimmäisen amikasiiniannoksen jälkeen. Tämä verinäytteenotto suoritetaan mieluiten vastasyntyneiden osastolla tiettyinä hetkinä. Potilaan amikasiiniannoksen ja TDM-plasmapitoisuuden perusteella apteekkiosasto ehdottaa annostussopeutusta, maksimi jälkikäteen bayesilaisen sovitusmenetelmän mukaisesti käyttäen MW/Pharm-tietokoneohjelman versiota 3.6 (Mediware, Groningen, Alankomaat) . Tämä lähestymistapa mahdollistaa vaihtelun TDM-näytteenottoajassa potilaiden välillä ja sisällä. Ennustettu tavoitetaso on < 5 mg/l (http://tdm-monografie.org/monografie/amikacine).

1.4 Amikasiinimääritys

• Leuvenin yliopistollinen sairaala: 31. toukokuuta 2012 asti amikasiinipitoisuudet mitattiin fluoresenssipolarisaatioimmunomäärityksellä (Abbott TDx -sarja, Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Abbott Park, IL, USA). Kvantifioinnin alaraja (LLOQ) oli 0,8 mg/l. Variaatiokerroin (CV) oli < 5 % (arvioitu 5, 15 ja 30 mg/l). 31. toukokuuta 2012 alkaen amikasiinin kvantifiointi perustui mikropartikkelien kineettiseen vuorovaikutukseen liuoksessa (KIMS) -immunoanalyysiin (Roche/Hitachi Cobas c Systems, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Saksa). Myös tässä esseessä LLOQ oli 0,8 mg/l. CV oli < 4 %.
• Vumc: Syyskuuhun 2011 asti amikasiinin plasmapitoisuudet mitattiin fluoresenssipolarisaatioimmunomäärityksellä (Abbott TDx-FLx, Abbott Diagnostics, Abbott Park, IL, USA). LLOQ oli 0,8 mg/l. CV oli < 5 % (arvioitu 5, 15 ja 30 m g/l). Syyskuusta 2011 lähtien amikasiinin kvantifiointi perustui hiukkasilla tehostettuun turbidimetriseen esto-immunoanalyysiin (PETINIA) (ARCHITECT cSystems, Abbott, Abbott Laboratories Inc, Abbott Park, IL, USA). Tämän amikasiinimäärityksen kvantifiointiraja oli 2,0 ug/ml. Variaatiokerroin oli < 4 %.

1.5 Farmakokineettinen analyysi Leuvenin yliopistollisen sairaalan ja VUmc Amsterdamin retrospektiivisesti kerätyt amikasiinin TDM-arvot lisätään aiemmin kerättyyn tietoaineistoon (lähi)aikaisista vastasyntyneistä, jotka ovat saaneet amikasiinia, mutta joita ei ole käyty hypotermiahoitoa (Smits A et al, 2015). Kaikki tiedot toteutetaan aiemmin kehitetyssä amikasiinipopulaatio-PK-mallissa (De Cock R et al, 2012).

Vaihe 2: Populaatio-PK-mallista johdetun amikasiinin annossuosituksen kehittäminen Koska mukaan otetaan merkittävä määrä hypotermialla hoidettuja vastasyntyneitä, pyrimme täten vertaamaan tämän vastasyntyneiden alaryhmän farmakokineettisiä parametreja (puhdistuma, CL, jakautumistilavuus, Vd) vastaaviin. pitkäaikaisista tapauksista, joita ei ole hoidettu hypotermialla (Smits A et al, 2015). Myöhemmin pyrimme johtamaan sopivan mallipohjaisen annosteluohjelman, joka on otettava huomioon hypotermian aikana (lähi)aikaisissa tapauksissa.

Vaihe 3. Prospektiivinen PK-tutkimus uuden annostusohjelman validoinnilla (UCC Sarajevo ja UCC Tuzla)

Prospektiivinen havainnollinen kohorttitutkimus, joka suoritettiin NICU:ssa seuraavilla tavoitteilla:

Ensisijaiset tavoitteet:

• kerätä amikasiinin PK-havaintoja, munuaiseliminaatioominaisuuksia ja muita yhteismuuttujia vähintään 40 tukehtuneesta vastasyntyneestä, joita hoidettiin hypotermialla ja lämmitysjakson jälkeen (parianalyysi) (UCC Sarajevo) ja 40 tukehtuneesta vastasyntyneestä, joita hoidettiin amikasiinilla mutta joita ei ole hoidettu hypotermia (kontrolliryhmä, UCC Tuzla)
• uuden annosteluohjelman validointi

Tämän prospektiivisen tutkimuksen toissijaiset tavoitteet ovat:

• arvioimaan amikasiinin farmakodynamiikan (PD) ominaisuuksia (minimaalinen estävä pitoisuus, MIC90)
• dokumentoida hypotermian haittavaikutukset (UCC Sarajevo)

3.1 Tutkimuspotilaat Asfyksioituneet vastasyntyneet, joita hoidetaan rutiininomaisesti IV amikasiinilla ja terapeuttinen hypotermia (NICU UCC Sarajevo) ja tukehtuneet vastasyntyneet, joita hoidetaan IV amikasiinilla, mutta joita ei ole hoidettu hypotermialla (kontrolliryhmä, NICU UCC Tuzla), otetaan mukaan tutkimukseen, kun vanhemmilta on saatu kirjallinen suostumus saatu.

3.2 Amikasiinin annostusohjelma

Yksikössämme rutiininomaisesti käytettävä amikasiinin annostusohjelma perustuu NeoFaxiin (2009-versio) ja riippuu PMA:sta seuraavasti:

• PMA yhtä suuri tai enemmän kuin 35 viikkoa, 15 mg/kg/24 h lisäannosteluvälin lisäyksellä 6 h kaiken ikäisille, jos ibuprofeenia annettiin samanaikaisesti tai perinataalisen asfyksian yhteydessä. Annostusohjelma (nykyinen annosväli + 12 h, 15 mg/kg/36 h), joka on saatu tukehtuneista vastasyntyneistä, joita on hoidettu hypotermialla Leuvenissa ja Amsterdamissa (vaihe 1-2), käytetään tämän tutkimuksen tulevassa osassa (vaihe 3).

3.3 Lääkkeiden anto ja verinäytteiden otto Amikasiinia (Likacin®; 500 mg/2 ml injektiopullo; Lisapharma S.p.A., Erba, Italia) annetaan vastasyntyneelle IV-infuusiona napalaskimon kautta 20 minuutin aikana käyttämällä ruiskupumppua (Braun; B. Braun Medical Inc., Bethlehem, PA USA). Infuusiota seuraa hidas 0,5 ml 0,9 % natriumkloridihuuhtelu.

Näytteiden keräys hankitaan nykyisten kliinisten ja hoitotyön standardimenetelmien mukaisesti molemmissa NICU:issa. Verinäytteet amikasiini TDM:n ja vastaavien kreatiniinipitoisuuksien toteamiseksi kerätään laskimolinjaa pitkin napakatetrin kautta samalla kun näytettä kerätään muita laboratoriolöydöksiä varten protokollan mukaisesti, 6 minuuttia ennen ("trough", Ctrough) toista, kolmatta, neljättä ja viidettä. amikasiiniannos yli 1 tunti toisen, kolmannen ja neljännen amikasiiniannoksen antamisen aloittamisesta ("lähellä huippua", maksimipitoisuus, Cmax), noin 40 minuuttia 20 minuutin IV-infuusion jälkeen (Allegaert K, 2004; Langhendries JP, 1998).

Verinäytteet (<0,5 ml) kerätään heparinisoituihin putkiin. Suositus yhdelle vastasyntyneelle tutkimustarkoituksiin käytettävissä olevan veren enimmäismääräksi ennalta määrätyksi on 1,0 ml/kg ja sitä noudatetaan.

Verinäytteet sentrifugoidaan välittömästi keräämisen jälkeen ja säilytetään sen jälkeen -80 °C:ssa analyysiin asti. Parilliset amikasiini- ja kreatiniinipitoisuudet määritetään.

3.5 Amikasiini- ja kreatiniinimääritykset Amikasiini-seerumi määritetään partikkeleilla tehostetun turbidimetrisen inhibition immunoanalyysin (PETINIA) perusteella (ARCHITECT cSystems, Abbott, Abbott Laboratories Inc, Abbott Park, IL, USA).

Plasman/seerumin kreatiniinipitoisuus määritetään joko käyttämällä "Jaffa-menetelmää" Sarajevossa tai käyttämällä "korjattua Jaffa-menetelmää" Tuzlassa.

Amikasiinin MIC90 määritetään jokaisessa Sarajevon ja Tuzlan NICU:ssa ennen annostelua.

3.6 Farmakokineettinen analyysi Osallinen farmakokineettinen lähestymistapa suoritetaan Sarajevon yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan farmakologian, kliinisen farmakologian ja toksikologian laitoksella, B&H.

Populaatiofarmakokineettinen lähestymistapa, jossa verrataan jo vastasyntyneiden PK-tietoja, suoritetaan Leidenin lääketutkimuksen akateemisessa keskuksessa, Leidenin yliopistossa Hollannissa.