Farmacocinética de amikacina para optimizar las recomendaciones de dosificación en recién nacidos con asfixia perinatal tratados con hipotermia (Amicool)

Paso 1: Evaluación retrospectiva de amikacina TDM en recién nacidos asfixiados tratados con hipotermia (University hospital Leuven, VUmc Amsterdam)

1.1 Pacientes del estudio Todos los recién nacidos ingresados ​​en las UCIN del VUmc Amsterdam y del University hospital Leuven que se sometieron a tratamiento con hipotermia por asfixia perinatal y que recibieron amikacina durante la atención de rutina se consideraron para su inclusión en este análisis retrospectivo si las observaciones del TDM estaban disponibles. Los pacientes hospitalizados entre enero de 2010 y diciembre de 2015 fueron elegibles para su inclusión. Se excluyeron los recién nacidos que ya estaban incluidos en el ensayo Pharmacool (de Haan et al BMC Pediatrics 2012).

Características clínicas al nacimiento [edad gestacional (EG, semanas), peso corporal al nacer (gramos), puntaje de Apgar a los 1, 5 y 10 minutos después del nacimiento, así como características al momento de la amikacina TDM [edad posmenstrual (PMA, semanas), edad posnatal (PNA, días), peso corporal actual (gramos), ibuprofeno concurrente (sí/no) o fármacos inotrópicos (sí/no), soporte respiratorio (es decir, presión positiva continua en la vía aérea o ventilación mecánica, sí/no), ventilación mecánica (convencional o de alta frecuencia, sí/no) se extrajeron retrospectivamente de los expedientes de los pacientes. Además, los resultados de hemocultivos al comienzo de la terapia con amikacina se recopilaron de los informes de laboratorio individuales. Los informes diarios de progreso de enfermería se utilizaron para recopilar datos de prescripción de amikacina (dosis e intervalo).

1.2 Régimen de dosificación de amikacina

• University hospital Leuven: hasta julio de 2011, la dosificación de amikacina se basaba en Langendries JP et al, 1998. Desde julio de 2011, se utilizó el régimen de dosificación basado en un modelo simplificado publicado por De Cock RFM et al, 2012). Desde julio de 2014 se aplica un régimen posológico adaptado basado en validación prospectiva (Smits A et al, 2015). En ambos regímenes, el intervalo de dosificación se prolongó 10 horas cuando se coadministró ibuprofeno o cuando el médico tratante diagnosticó/consideró asfixia.
• Vumc Amsterdam: hasta el 24 de marzo de 2015, la dosis de amikacina era de 12 mg/kg/dosis. El intervalo (24 horas o 36 horas) se determinó en función del valor TDM y el cálculo posterior de la autorización (ver más abajo). A partir del 24 de marzo de 2015, la dosificación de amikacina fue de 15 mg/kg/dosis.

1.3 Administración de medicamentos y muestreo TDM

• Hospital universitario de Lovaina: la amikacina (Bristol-Myers Squibb) se administra por vía intravenosa durante 20 minutos. Como parte de la atención clínica de rutina, las muestras de sangre para amikacina TDM se recolectan justo antes de la administración (mínima) de la segunda dosis. En caso de resultados inesperados o después de la adaptación de la dosis, se recolectan muestras adicionales de TDM, según la decisión del médico tratante.
• Vumc: Amikacine (Bristol-Meyers Squib, y recientemente amikacine Hospira) se administra por vía intravenosa durante 60 minutos. Como parte de la atención clínica de rutina, la primera muestra de amikacina TDM se toma al menos 6 h, pero preferiblemente 12-18 h, después de la primera administración de amikacina. Esta toma de sangre se realiza preferentemente en momentos fijos en el departamento de neonatología. En función de la dosificación de amikacina y la concentración plasmática TDM del paciente, el departamento de farmacia sugiere una adaptación de la dosificación, de acuerdo con el método de ajuste bayesiano máximo a posteriori, utilizando el programa informático MW/Pharm versión 3.6 (Mediware, Groningen, Países Bajos) . Este enfoque permite la variabilidad en el tiempo de muestreo TDM, entre y dentro de los pacientes. El nivel mínimo previsto es < 5 mg/l (http://tdm-monografie.org/monografie/amikacine).

1.4 Ensayo de amikacina

• University hospital Leuven: hasta el 31 de mayo de 2012, las concentraciones de amikacina se midieron con inmunoensayo de polarización de fluorescencia (kit Abbott TDx, Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Abbott Park, IL, EE. UU.). El límite inferior de cuantificación (LLOQ) fue de 0,8 mg/L. El coeficiente de variación (CV) fue < 5% (evaluado a 5, 15 y 30 mg/L). A partir del 31 de mayo de 2012, la cuantificación de amikacina se basó en un inmunoensayo de interacción cinética de micropartículas en solución (KIMS) (sistemas Roche/Hitachi Cobas c, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania). También en este ensayo, el LLOQ fue de 0,8 mg/L. El CV fue < 4%.
• Vumc: hasta septiembre de 2011, las concentraciones plasmáticas de amikacina se midieron con inmunoensayo de polarización de fluorescencia (Abbott TDx-FLx, Abbott Diagnostics, Abbott Park, IL, EE. UU.). El LLOQ fue de 0,8 mg/L. El CV fue < 5% (evaluado a 5, 15 y 30 mg/L). A partir de septiembre de 2011, la cuantificación de amikacina se basó en un inmunoensayo de inhibición turbidimétrica potenciado por partículas (PETINIA) (ARCHITECT cSystems, Abbott, Abbott Laboratories Inc, Abbott Park, IL, EE. UU.). El límite de cuantificación para este ensayo de amikacina fue de 2,0 µg/mL. El coeficiente de variación fue < 4%.

1.5 Análisis farmacocinético Los valores TDM de amikacina recopilados retrospectivamente del hospital universitario de Leuven y VUmc Amsterdam se agregarán a un conjunto de datos previamente recopilados de recién nacidos (casi) a término que recibieron amikacina pero no se sometieron a tratamiento con hipotermia (Smits A et al, 2015). Todos los datos se implementarán en el modelo farmacocinético de la población de amikacina desarrollado previamente (De Cock R et al, 2012).

Paso 2: desarrollo de la recomendación de dosificación de amikacina derivada del modelo farmacocinético poblacional Dado que se incluirá un número relevante de neonatos tratados con hipotermia, nuestro objetivo es comparar los parámetros farmacocinéticos (aclaramiento, CL, volumen de distribución, Vd) de este subgrupo de neonatos con los de casos a término no tratados con hipotermia (Smits A et al, 2015). Posteriormente, nuestro objetivo es derivar un régimen de dosificación basado en un modelo apropiado para ser considerado durante la hipotermia en casos (casi) a término.

Paso 3. Estudio farmacocinético prospectivo con validación del nuevo régimen de dosificación (UCC Sarajevo y UCC Tuzla)

Estudio observacional prospectivo de cohortes realizado en la UCIN con los siguientes objetivos:

Objetivos principales:

• recopilar observaciones farmacocinéticas de amikacina, características de eliminación renal y otras covariables en al menos 40 recién nacidos asfixiados tratados con hipotermia y después del período de recalentamiento (un análisis por pares) (UCC Sarajevo) y en 40 recién nacidos asfixiados tratados con amikacina pero no tratados con hipotermia (grupo de control, UCC Tuzla)
• validación del nuevo régimen de dosificación

Los objetivos secundarios de este estudio prospectivo son:

• para evaluar las características farmacodinámicas (PD) de amikacina (concentración inhibitoria mínima, MIC90)
• para documentar los efectos adversos de la hipotermia (UCC Sarajevo)

3.1 Pacientes del estudio Los recién nacidos asfixiados tratados habitualmente con amikacina IV e hipotermia terapéutica (UCIN UCC Sarajevo) y los recién nacidos asfixiados tratados con amikacina IV pero no tratados con hipotermia (grupo de control, NICU UCC Tuzla) se incluirán en el estudio después de obtener el consentimiento informado por escrito de los padres. obtenido.

3.2 Régimen de dosificación de amikacina

El régimen de dosificación de amikacina que se utiliza habitualmente en nuestra unidad se basa en NeoFax® (versión 2009) y depende de PMA de la siguiente manera:

• PMA de 35 semanas o más, 15 mg/kg/24 h con un aumento adicional del intervalo de dosificación de 6 h para todas las edades si se coadministró ibuprofeno o en el contexto de asfixia perinatal El régimen de dosificación (intervalo de dosificación actual + 12 h, 15 mg/kg/36 h) derivados de neonatos asfixiados tratados con hipotermia en Lovaina y Ámsterdam (paso 1-2) se utilizarán en la parte prospectiva de este estudio (paso 3).

3.3 Administración del fármaco y toma de muestras de sangre La amikacina (Likacin®; vial de 500 mg/2 ml; Lisapharma S.p.A., Erba, Italia) se administra al recién nacido como infusión intravenosa a través de la vena umbilical durante 20 minutos mediante el uso de una bomba de jeringa (Braun; B. Braun Medical Inc., Belén, Pensilvania, EE. UU.). La infusión va seguida de un lavado lento con 0,5 ml de cloruro de sodio al 0,9 %.

La recolección de muestras se obtendrá según los procedimientos estándar clínicos y de enfermería actuales en ambas UCIN. Las muestras de sangre para amikacina TDM y las concentraciones de creatinina correspondientes se recolectarán por vía venosa a través de un catéter umbilical mientras se recolecta la muestra para otros hallazgos de laboratorio de acuerdo con el protocolo, 6 minutos antes ("trough", el Ctrough) el segundo, tercero, cuarto y quinto dosis de amikacina, que 1 h después del inicio de la administración ("casi pico", la concentración máxima, Cmax) de la segunda, tercera y cuarta dosis de amikacina, aproximadamente 40 min después de la infusión IV de 20 min (Allegaert K, 2004; Langhendries JP, 1998).

Las muestras de sangre (<0,5 ml) se recogerán en tubos heparinizados. Las recomendaciones para la cantidad total máxima predefinida de sangre disponible para fines de investigación en un solo neonato es de 1,0 ml/kg y se respetarán.

Las muestras de sangre se centrifugarán inmediatamente después de la recolección y posteriormente se almacenarán a -80 °C hasta su análisis. Se determinarán las concentraciones pareadas de amikacina y creatinina.

3.5 Ensayos de amikacina y creatinina El suero de amikacina se determinará en base a un inmunoensayo de inhibición turbidimétrica potenciado por partículas (PETINIA) (ARCHITECT cSystems, Abbott, Abbott Laboratories Inc, Abbott Park, IL, EE. UU.).

La concentración de creatinina en plasma/suero se cuantificará utilizando el "método Jaffa" en Sarajevo o utilizando el "método Jaffa corregido" en Tuzla.

La MIC90 para amikacina se determinará en cada UCIN de Sarajevo y Tuzla antes de la dosificación.

3.6 Análisis farmacocinético Se realizará un enfoque de farmacocinética compartimental en el Departamento de Farmacología, Farmacología Clínica y Toxicología, Facultad de Medicina, Universidad de Sarajevo, B&H.

El enfoque de farmacocinética poblacional, que compara los datos sobre farmacocinética ya informados en neonatos, se llevará a cabo en el Centro Académico de Investigación de Fármacos de Leiden, Universidad de Leiden, Países Bajos.