Farmacokinetiek van amikacine om doseringsaanbevelingen te optimaliseren bij pasgeborenen met perinatale asfyxie behandeld met hypothermie (Amicool)

Stap 1: Retrospectieve evaluatie van amikacine-TDM bij verstikte neonaten behandeld met onderkoeling (Universitair ziekenhuis Leuven, VUmc Amsterdam)

1.1 Studiepatiënten Alle pasgeborenen die werden opgenomen op de NICU's van het VUmc Amsterdam en het Universitair Ziekenhuis Leuven, die een behandeling met hypothermie ondergingen voor perinatale asfyxie en die amikacine kregen tijdens routinematige zorg, kwamen in aanmerking voor opname in deze retrospectieve analyse als er TDM-waarnemingen beschikbaar waren. Patiënten die tussen januari 2010 en december 2015 in het ziekenhuis waren opgenomen, kwamen in aanmerking voor opname. Neonaten die al deelnamen aan de Pharmacool-studie (de Haan et al BMC Pediatrics 2012), werden uitgesloten.

Klinische kenmerken bij de geboorte [zwangerschapsduur (GA, weken), geboortegewicht (gram), Apgar-score op 1, 5 en 10 minuten na de geboorte, evenals kenmerken op het moment van amikacine TDM [postmenstruele leeftijd (PMA, weken), postnatale leeftijd (PNA, dagen), huidig ​​lichaamsgewicht (gram), gelijktijdig gebruik van ibuprofen (ja/nee) of inotrope geneesmiddelen (ja/nee), ademhalingsondersteuning (d.w.z. continue positieve luchtwegdruk of mechanische beademing, ja/nee), mechanische beademing (conventioneel of hoogfrequent, ja/nee) zijn achteraf uit de patiëntendossiers gehaald. Bovendien werden bloedkweekresultaten aan het begin van de behandeling met amikacine verzameld uit de individuele laboratoriumrapporten. De dagelijkse verpleegkundige voortgangsrapporten werden gebruikt om gegevens over het amikacinevoorschrift (dosis en interval) te verzamelen.

1.2 Amikacine-doseringsregime

• Universitair ziekenhuis Leuven: Tot juli 2011 was de dosering van amikacine gebaseerd op Langendries JP et al, 1998. Sinds juli 2011 wordt het vereenvoudigde, op modellen gebaseerde doseringsregime gebruikt, gepubliceerd door De Cock RFM et al, 2012). Sinds juli 2014 wordt een aangepast doseringsregime op basis van prospectieve validatie toegepast (Smits A et al, 2015). In beide regimes werd het doseringsinterval verlengd met 10 uur wanneer ibuprofen gelijktijdig werd toegediend of wanneer asfyxie werd vastgesteld/overwogen door de behandelend arts.
• Vumc Amsterdam: Tot 24 maart 2015 was de dosering amikacine 12 mg/kg/dosis. Het interval (24 uur of 36 uur) werd bepaald op basis van de TDM-waarde en de daaropvolgende klaringsberekening (zie hieronder). Vanaf 24 maart 2015 was de amikacinedosering 15 mg/kg/dosis.

1.3 Medicijntoediening en TDM-bemonstering

• Universitair ziekenhuis Leuven: amikacine (Bristol-Myers Squibb) wordt intraveneus toegediend gedurende 20 minuten. Als onderdeel van routinematige klinische zorg worden bloedmonsters voor amikacine TDM afgenomen vlak voor (dal)toediening van de tweede dosis. Bij onverwachte resultaten of na doseringsaanpassing worden aanvullende TDM-monsters afgenomen op basis van de beslissing van de behandelend arts.
• Vumc: Amikacine (Bristol-Meyers Squib, en onlangs amikacine Hospira) wordt intraveneus toegediend gedurende 60 minuten. Als onderdeel van routinematige klinische zorg wordt het eerste amikacine-TDM-monster ten minste 6 uur - maar bij voorkeur 12-18 uur - na de eerste toediening van amikacine genomen. Deze bloedafname gebeurt bij voorkeur op vaste momenten op de afdeling neonatologie. Op basis van de amikacinedosering en de TDM-plasmaconcentratie van de patiënt wordt een dosisaanpassing voorgesteld door de apotheekafdeling, volgens de maximale a posteriori Bayesiaanse aanpassingsmethode, met behulp van het MW/Pharm computerprogramma versie 3.6 (Mediware, Groningen, Nederland) . Deze aanpak maakt variabiliteit mogelijk in de TDM-bemonsteringstijd, tussen en binnen patiënten. Het voorspelde dalniveau is < 5 mg/L (http://tdm-monografie.org/monografie/amikacine).

1.4 Amikacine-test

• Universitair ziekenhuis Leuven: Tot 31 mei 2012 werden amikacineconcentraties gemeten met fluorescentiepolarisatie-immunoassay (Abbott TDx-kit, Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Abbott Park, IL, VS). De onderste bepaalbaarheidsgrens (LLOQ) was 0,8 mg/L. De variatiecoëfficiënt (CV) was < 5% (beoordeeld op 5, 15 en 30 mg/L). Vanaf 31 mei 2012 was de kwantificering van amikacine gebaseerd op een kinetische interactie van microdeeltjes in oplossing (KIMS) immunoassay (Roche/Hitachi Cobas c systems, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Duitsland). Ook in dit essay was de LLOQ 0,8 mg/L. De CV was < 4%.
• Vumc: Tot september 2011 werden amikacineplasmaconcentraties gemeten met fluorescentiepolarisatie-immunoassay (Abbott TDx-FLx, Abbott Diagnostics, Abbott Park, IL, VS). De LLOQ was 0,8 mg/L. De CV was < 5% (beoordeeld op 5, 15 en 30m g/L). Vanaf september 2011 was de kwantificatie van amikacine gebaseerd op een door deeltjes versterkte turbidimetrische inhibitie-immunoassay (PETINIA) (ARCHITECT cSystems, Abbott, Abbott Laboratories Inc, Abbott Park, IL, VS). De bepaalbaarheidsgrens voor deze amikacine-assay was 2,0 µg/ml. De variatiecoëfficiënt was < 4%.

1.5 Farmacokinetische analyse De retrospectief verzamelde amikacine-TDM-waarden van Universitair Ziekenhuis Leuven en VUmc Amsterdam zullen worden toegevoegd aan een eerder verzamelde dataset van (bijna) voldragen pasgeborenen die amikacine kregen maar geen onderkoelingsbehandeling ondergingen (Smits A et al, 2015). Alle gegevens zullen worden geïmplementeerd in het eerder ontwikkelde PK-model voor de amikacinepopulatie (De Cock R et al, 2012).

Stap 2: Ontwikkeling van populatie Farmacokinetische parameters (klaring, CL, distributievolume, Vd) van deze subgroep van neonaten met de farmacokinetische parameters (klaring, CL, distributievolume, Vd) van deze subgroep van neonaten. van term gevallen niet behandeld met hypothermie (Smits A et al, 2015). Vervolgens streven we ernaar een geschikt, op modellen gebaseerd doseringsregime af te leiden dat kan worden overwogen tijdens hypothermie in gevallen van (korte) termijn.

Stap 3. Prospectieve PK-studie met validatie van het nieuwe doseringsregime (UCC Sarajevo en UCC Tuzla)

Een prospectieve observationele cohortstudie uitgevoerd in de NICU met de volgende doelstellingen:

Primaire doelen:

• voor het verzamelen van amikacine PK-waarnemingen, renale eliminatiekarakteristieken en andere covariaten bij ten minste 40 verstikte neonaten terwijl ze werden behandeld met hypothermie en na de opwarmperiode (een gepaarde analyse) (UCC Sarajevo) en bij 40 verstikte neonaten die werden behandeld met amikacine maar niet werden behandeld met onderkoeling (controlegroep, UCC Tuzla)
• validatie van het nieuwe doseringsregime

Secundaire doelstellingen van deze prospectieve studie zijn:

• om de farmacodynamische (PD) kenmerken van amikacine te evalueren (minimale remmende concentratie, MIC90)
• om de nadelige effecten van onderkoeling te documenteren (UCC Sarajevo)

3.1 Studiepatiënten Verstikte neonaten die routinematig worden behandeld met IV amikacine en therapeutische hypothermie (NICU UCC Sarajevo) en verstikte neonaten die worden behandeld met IV amikacine maar niet worden behandeld met hypothermie (controlegroep, NICU UCC Tuzla) zullen in het onderzoek worden opgenomen nadat de geïnformeerde schriftelijke toestemming van de ouders is verkregen. verkregen.

3.2 Amikacine-doseringsregime

Het doseringsregime voor amikacine dat routinematig in onze unit wordt gebruikt, is gebaseerd op NeoFax® (versie 2009) en is als volgt afhankelijk van PMA:

• PMA gelijk aan of langer dan 35 weken, 15 mg/kg/24 u met een extra doseringsintervalverlenging van 6 u voor alle leeftijden als ibuprofen gelijktijdig werd toegediend of bij perinatale asfyxie Het doseringsschema (huidig ​​doseringsinterval + 12 uur, 15 mg/kg/36 uur) afkomstig van verstikte neonaten die in Leuven en Amsterdam met onderkoeling werden behandeld (stap 1-2) zullen worden gebruikt in het prospectieve deel van deze studie (stap 3).

3.3 Toediening van het geneesmiddel en bloedafname Amikacine (Likacin®; 500 mg/2 ml injectieflacon; Lisapharma S.p.A., Erba, Italië) wordt aan de neonaat gegeven als een intraveneus infuus via de navelstrengader gedurende 20 minuten met behulp van een spuitpomp (Braun; B. Braun Medical Inc., Bethlehem, PA VS). Infusie wordt gevolgd door een langzame spoeling van 0,5 ml natriumchloride 0,9%.

De verzameling van monsters zal worden verkregen volgens de huidige klinische en verpleegkundige standaardprocedures op beide NICU's. Bloedmonsters voor amikacine-TDM en overeenkomstige creatinineconcentraties zullen via een veneuze lijn worden verzameld via een navelstrengkatheter terwijl het monster voor andere laboratoriumbevindingen volgens het protocol wordt verzameld, 6 minuten vóór ("trog", de Ctrough) de tweede, derde, vierde en vijfde dosis amikacine, dan 1 uur na de start van de toediening ("bijna-piek", de maximale concentratie, Cmax) van de tweede, derde en vierde dosis amikacine, ongeveer 40 minuten na de 20 minuten durende IV-infusie (Allegaert K, 2004; Langhendries JP, 1998).

Bloedmonsters (<0,5 ml) worden verzameld in gehepariniseerde buisjes. De aanbevelingen voor de maximale vooraf bepaalde totale hoeveelheid bloed die beschikbaar is voor onderzoeksdoeleinden bij een enkele neonaat is 1,0 ml/kg en zullen worden gerespecteerd.

Bloedmonsters worden onmiddellijk na afname gecentrifugeerd en vervolgens bewaard bij -80°C tot analyse. Er zullen gepaarde amikacine- en creatinineconcentraties worden bepaald.

3.5 Amikacine- en creatinine-assays Amikacine-serum zal worden bepaald op basis van een door deeltjes versterkte turbidimetrische inhibitie-immunoassay (PETINIA) (ARCHITECT cSystems, Abbott, Abbott Laboratories Inc, Abbott Park, IL, VS).

De plasma-/serumcreatinineconcentratie zal worden gekwantificeerd met behulp van de "Jaffa-methode" in Sarajevo of met behulp van de "gecorrigeerde Jaffa-methode" in Tuzla.

De MIC90 voor amikacine zal vóór de dosering worden bepaald in elke NICU in Sarajevo en Tuzla.

3.6 Farmacokinetische analyse Een compartimentele farmacokinetische benadering zal worden uitgevoerd op de afdeling Farmacologie, Klinische Farmacologie en Toxicologie, Medische faculteit, Universiteit van Sarajevo, B&H.

De populatiefarmacokinetische benadering, waarbij de reeds gerapporteerde gegevens over farmacokinetiek bij neonaten worden vergeleken, zal worden uitgevoerd in het Leids Academisch Centrum voor geneesmiddelenonderzoek, Universiteit Leiden, Nederland.