Amikacin farmakokinetikája az adagolási ajánlások optimalizálására hipotermiával kezelt perinatális asphyxiában szenvedő újszülötteknél (Amicool)

1. lépés: Az amikacin TDM retrospektív értékelése hipotermiával kezelt fulladásos újszülötteknél (Leuven Egyetemi Kórház, VUmc Amsterdam)

1.1 Vizsgált betegek A VUmc Amsterdam és a Leuven Egyetemi Kórház NICU-jaira felvett összes újszülöttet, akiket perinatális asphyxia miatt hipotermiával kezeltek, és akik rutinkezelés során amikacint kaptak, figyelembe vették, hogy bevonják-e ebbe a retrospektív elemzésbe, ha rendelkezésre álltak TDM megfigyelések. A 2010 januárja és 2015 decembere között kórházba került betegek jogosultak voltak a felvételre. A Pharmacool-vizsgálatban már részt vevő újszülötteket (de Haan és mtsai, BMC Pediatrics 2012) kizárták.

Születéskori klinikai jellemzők [terhességi kor (GA, hetek), születési testtömeg (gramm), Apgar-pontszám 1, 5 és 10 perccel a születés után, valamint jellemzők az amikacin TDM pillanatában [postmenstruációs kor (PMA, hetek), születés utáni életkor (PNA, nap), aktuális testsúly (gramm), egyidejűleg szedett ibuprofén (igen/nem) vagy inotróp szerek (igen/nem), légzéstámogatás (pl. a folyamatos pozitív légúti nyomást vagy gépi lélegeztetést, igen/nem), gépi lélegeztetést (hagyományos vagy nagyfrekvenciás, igen/nem) utólag kivontuk a betegállományból. Ezenkívül az amikacin-terápia kezdetén a vértenyésztés eredményeit összegyűjtöttük az egyéni laboratóriumi jelentésekből. A napi ápolási előrehaladási jelentéseket az amikacin felírási (dózis és intervallum) adatok gyűjtésére használták.

1.2 Amikacin adagolási rend

• Leuveni Egyetemi Kórház: 2011 júliusáig az amikacin adagolása Langendries JP és munkatársai (1998) alapján történt. 2011 júliusa óta a De Cock RFM és munkatársai (2012) által közzétett egyszerűsített, modellalapú adagolási rendet alkalmazták. 2014 júliusa óta a prospektív validáción alapuló adaptált adagolási rendet alkalmaznak (Smits A et al, 2015). Mindkét séma esetében az adagolási intervallum 10 órával meghosszabbodott, ha ibuprofént adtak együtt, vagy ha a kezelőorvos fulladást diagnosztizált/gondolt.
• Vumc Amsterdam: 2015. március 24-ig az amikacin adagolása 12 mg/kg/adag volt. Az intervallumot (24 óra vagy 36 óra) a TDM-érték és az azt követő clearance-számítás alapján határoztuk meg (lásd alább). 2015. március 24-től az amikacin adagolása 15 mg/ttkg/adag volt.

1.3 Gyógyszerbeadás és TDM mintavétel

• Leuveni Egyetemi Kórház: az amikacint (Bristol-Myers Squibb) intravénásan adják be 20 perc alatt. A rutin klinikai ellátás részeként az amikacin TDM vérmintáját közvetlenül a második adag beadása előtt veszik. Váratlan eredmény esetén, vagy az adagolás módosítását követően a kezelőorvos döntése alapján további TDM mintákat veszünk.
• Vumc: Az amikacint (Bristol-Meyers Squib és nemrégiben az amikacine Hospira) intravénásan adják be 60 perc alatt. A rutin klinikai ellátás részeként az első amikacin TDM mintát legalább 6 órával - de lehetőleg 12-18 órával - az első amikacin beadás után veszik. Ezt a vérvételt lehetőleg meghatározott időpontokban végezzük az újszülött osztályon. A beteg amikacin adagolása és TDM plazmakoncentrációja alapján adagolási adaptációt javasol a gyógyszertár, maximum a posteriori Bayes-i illesztési módszer szerint, az MW/Pharm számítógépes program 3.6-os verziójával (Mediware, Groningen, Hollandia) . Ez a megközelítés lehetővé teszi a TDM mintavételi idejének változékonyságát a betegek között és a betegeken belül. Az előre jelzett minimális célszint < 5 mg/l (http://tdm-monografie.org/monografie/amikacine).

1.4 Amikacin vizsgálat

• Leuveni Egyetemi Kórház: 2012. május 31-ig az amikacin koncentrációkat fluoreszcens polarizációs immunoassay-vel (Abbott TDx kit, Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Abbott Park, IL, USA) mérték. A mennyiségi meghatározás alsó határa (LLOQ) 0,8 mg/l volt. A variációs koefficiens (CV) <5% volt (5, 15 és 30 mg/L-re értékelve). 2012. május 31-től az amikacin mennyiségi meghatározása mikrorészecskék oldatban (KIMS) immunoassay (Roche/Hitachi Cobas c Systems, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Németország) kinetikai kölcsönhatásán alapult. Ebben az esszében is az LLOQ 0,8 mg/l volt. Az önéletrajz 4% alatti volt.
• Vumc: 2011 szeptemberéig az amikacin plazmakoncentrációit fluoreszcens polarizációs immunoassay-vel (Abbott TDx-FLx, Abbott Diagnostics, Abbott Park, IL, USA) mérték. Az LLOQ 0,8 mg/l volt. A CV < 5% volt (5, 15 és 30 m g/l-re értékelve). 2011 szeptemberétől az amikacin mennyiségi meghatározása részecske-fokozott turbidimetriás gátlási immunoassay (PETINIA) (ARCHITECT cSystems, Abbott, Abbott Laboratories Inc, Abbott Park, IL, USA) alapján történt. A mennyiségi meghatározási határ ennél az amikacin-tesztnél 2,0 µg/ml volt. A variációs együttható <4% volt.

1.5 Farmakokinetikai elemzés A Leuven Egyetemi Kórház és a VUmc Amsterdam retrospektíven gyűjtött amikacin TDM értékeit hozzáadják az amikacint kapó, de hipotermiás kezelésen át nem esett (közel)idős újszülöttek korábban gyűjtött adatkészletéhez (Smits A et al, 2015). Az összes adatot a korábban kifejlesztett amikacin populáció PK modellben implementálják (De Cock R et al, 2012).

2. lépés: A populációs PK-modellből származó amikacin adagolási javaslat kidolgozása Mivel a hipotermiával kezelt újszülöttek számának megfelelő száma szerepel, ezért ezen újszülöttek ezen alcsoportjának farmakokinetikai paramétereit (clearance, CL, eloszlási térfogat, Vd) összehasonlítjuk az újszülöttek ezen alcsoportjával. a hipotermiával nem kezelt idős esetek közül (Smits A et al, 2015). Ezt követően célunk egy megfelelő modell alapú adagolási rend levezetése, amely figyelembe vehető hipotermia során (közel)es esetekben.

3. lépés: Prospektív PK vizsgálat az új adagolási rend validálásával (UCC Sarajevo és UCC Tuzla)

A NICU-ban végzett prospektív megfigyelési kohorsz vizsgálat a következő célokkal:

Elsődleges célok:

• az amikacin farmakokinetikai megfigyelései, a vese eliminációs jellemzői és egyéb kovariánsok összegyűjtése legalább 40 fulladásos újszülöttnél, akiket hipotermiával kezeltek, és az újramelegítési időszak után (páros elemzés) (UCC Sarajevo), valamint 40 fulladásos újszülöttnél, akiket amikacinnal kezeltek, de nem kezeltek hipotermia (kontrollcsoport, UCC Tuzla)
• az új adagolási rend érvényesítése

Ennek a prospektív tanulmánynak a másodlagos céljai a következők:

• az amikacin farmakodinamikai (PD) jellemzőinek értékelésére (minimális gátló koncentráció, MIC90)
• a hipotermia káros hatásainak dokumentálása (UCC Sarajevo)

3.1 Vizsgálati betegek A rutinszerűen IV amikacinnal és terápiás hipotermiával (NICU UCC Sarajevo) kezelt fulladásos újszülötteket, valamint IV amikacinnal kezelt, de hipotermiával nem kezelt fulladásos újszülötteket (kontrollcsoport, NICU UCC Tuzla) a szülő tájékoztatása szerinti írásos beleegyezése után vonják be a vizsgálatba. kapott.

3.2 Amikacin adagolási rend

Az egységünkben rutinszerűen alkalmazott amikacin adagolási rend a NeoFax®-on (2009-es verzió) alapul, és a PMA-tól függ a következők szerint:

• 35 hetes vagy annál hosszabb PMA, 15 mg/ttkg/24 óra további 6 órás adagolási intervallum-növeléssel minden életkorban, ha ibuprofént adtak együtt, vagy perinatális asphyxia esetén Az adagolási rend (jelenlegi adagolási intervallum + 12 óra, 15 mg/kg/36 óra) a Leuvenben és Amszterdamban hipotermiával kezelt fulladásos újszülöttekből (1–2. lépés) származó dózist használjuk a vizsgálat leendő részében (3. lépés).

3.3 Gyógyszeradagolás és vérmintavétel Az újszülött az újszülöttnek az amikacint (Likacin®; 500 mg/2 ml-es injekciós üveg; Lisapharma S.p.A., Erba, Erba) iv. infúzió formájában kapja, 20 percen keresztül, fecskendős pumpa segítségével (Braun; B. Braun Medical Inc., Bethlehem, PA, USA). Az infúziót lassú 0,5 ml 0,9%-os nátrium-klorid öblítés követi.

A minták gyűjtése a jelenlegi klinikai és ápolási standard eljárások szerint történik mindkét NICU-n. Az amikacin TDM-re és a megfelelő kreatininkoncentrációra vonatkozó vérmintákat vénás vezetéken keresztül, köldökkatéteren keresztül veszik, miközben a mintát a protokoll szerint más laboratóriumi leletekhez gyűjtik, 6 perccel a második, harmadik, negyedik és ötödik vizsgálat ("vályú", a Ctrough) előtt. adag amikacin, mint 1 órával az adagolás megkezdése után ("csúcsközeli", maximális koncentráció, Cmax) az amikacin második, harmadik és negyedik adagjában, körülbelül 40 perccel a 20 perces IV infúzió után (Allegaert K, 2004; Langhendries JP, 1998).

A vérmintákat (<0,5 ml) heparinizált csövekbe veszik. Az egy újszülöttben kutatási célokra rendelkezésre álló maximális előre meghatározott teljes vérmennyiségre vonatkozó ajánlás 1,0 ml/kg, és ezt be kell tartani.

A vérmintákat a gyűjtés után azonnal centrifugálják, majd az elemzésig -80 °C-on tárolják. Meg kell határozni az amikacin és a kreatinin páros koncentrációját.

3.5 Amikacin és kreatinin vizsgálatok Az amikacin szérum meghatározása részecske-fokozott turbidimetriás gátlási immunoassay (PETINIA) alapján történik (ARCHITECT cSystems, Abbott, Abbott Laboratories Inc, Abbott Park, IL, USA).

A plazma/szérum kreatininkoncentrációt szarajevói „Jaffa-módszerrel”, Tuzlában pedig „korrigált Jaffa-módszerrel” fogják meghatározni.

Az amikacin MIC90 értékét minden szarajevói és tuzlai NICU-ban meghatározzák az adagolás előtt.

3.6. Farmakokinetikai elemzés A kompartmentális farmakokinetikai megközelítést a Szarajevói Egyetem Gyógyszerészeti, Klinikai Farmakológiai és Toxikológiai Tanszékén végzik, a Szarajevói Egyetem Orvostudományi Karán.

A populáció-farmakokinetikai megközelítést, amely az újszülötteknél már jelentett farmakokinetikai adatokat hasonlítja össze, a Leiden Egyetem Gyógyszerkutatási Akadémiai Központjában (Leiden University, Hollandia) végzik.