Amikacin farmakokinetikk for å optimalisere doseringsanbefalinger hos nyfødte med perinatal asfyksi behandlet med hypotermi (Amicool)

Trinn 1: Retrospektiv evaluering av amikacin TDM hos asfykserte nyfødte behandlet med hypotermi (Universitetssykehuset Leuven, VUmc Amsterdam)

1.1 Studiepasienter Alle nyfødte innlagt på NICU-ene ved VUmc Amsterdam og universitetssykehuset Leuven som gjennomgikk behandling med hypotermi for perinatal asfyksi og som fikk amikacin under rutinemessig behandling, ble vurdert for inkludering i denne retrospektive analysen dersom TDM-observasjoner var tilgjengelige. Pasienter innlagt på sykehus mellom januar 2010 og desember 2015 var kvalifisert for inkludering. Nyfødte som allerede var inkludert i Pharmacool-studien (de Haan et al. BMC Pediatrics 2012), ble ekskludert.

Kliniske karakteristika ved fødselen [gestasjonsalder (GA, uker), fødselskroppsvekt (gram), Apgar-score ved 1, 5 og 10 minutter etter fødselen, samt karakteristikker ved øyeblikket av amikacin TDM [postmenstruell alder (PMA, uker), postnatal alder (PNA, dager), nåværende kroppsvekt (gram), samtidig ibuprofen (ja/nei) eller inotrope legemidler (ja/nei), pustestøtte (dvs. kontinuerlig positivt luftveistrykk eller mekanisk ventilasjon, ja/nei), mekanisk ventilasjon (konvensjonell eller høyfrekvent, ja/nei) ble i ettertid trukket ut fra pasientmappene. I tillegg ble blodkulturresultater ved oppstart av amikacinbehandling samlet inn fra de individuelle laboratorierapportene. De daglige sykepleiefremdriftsrapportene ble brukt til å samle inn amikacinreseptdata (dose og intervall).

1.2 Amikacin doseringsregime

• Universitetssykehuset Leuven: Frem til juli 2011 var amikacindosering basert på Langendries JP et al, 1998. Siden juli 2011 ble det forenklede modellbaserte doseringsregimet publisert av De Cock RFM et al, 2012) brukt. Siden juli 2014 er et tilpasset doseringsregime basert på prospektiv validering brukt (Smits A et al, 2015). I begge regimene ble doseringsintervallet forlenget med 10 timer når ibuprofen ble administrert samtidig eller når asfyksi ble diagnostisert/vurdert av behandlende lege.
• Vumc Amsterdam: Frem til 24. mars 2015 var amikacindoseringen 12 mg/kg/dose. Intervall (24 timer eller 36 timer) ble bestemt basert på TDM-verdi og påfølgende klaringsberegning (se nedenfor). Fra 24. mars 2015 var amikacindoseringen 15 mg/kg/dose.

1.3 Legemiddeladministrasjon og TDM-prøvetaking

• Universitetssykehuset Leuven: amikacin (Bristol-Myers Squibb) administreres intravenøst ​​over 20 minutter. Som en del av rutinemessig klinisk behandling, tas blodprøver for amikacin TDM like før (trå) administrering av den andre dosen. Ved uventede resultater eller etter doseringstilpasning, samles ytterligere TDM-prøver, basert på avgjørelse fra behandlende lege.
• Vumc: Amikacin (Bristol-Meyers Squib, og nylig amikacine Hospira) administreres intravenøst ​​over 60 minutter. Som en del av rutinemessig klinisk behandling tas den første amikacin-TDM-prøven minst 6 timer – men helst 12-18 timer – etter første amikacinadministrering. Denne blodprøven utføres fortrinnsvis i faste øyeblikk ved nyfødtavdelingen. Basert på amikacindoseringen og TDM-plasmakonsentrasjonen til pasienten, foreslås en doseringstilpasning av apotekavdelingen, i henhold til den maksimale a posteriori Bayesianske tilpasningsmetoden, ved bruk av MW/Pharm-dataprogram versjon 3.6 (Mediware, Groningen, Nederland) . Denne tilnærmingen tillater variasjon i TDM-prøvetakingstid, mellom og innenfor pasienter. Det anslåtte bunnnivået er < 5 mg/L (http://tdm-monografie.org/monografie/amikacine).

1.4 Amikacin-analyse

• Universitetssykehuset Leuven: Frem til 31. mai 2012 ble amikacinkonsentrasjonene målt med fluorescenspolarisasjonsimmunoassay (Abbott TDx-sett, Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Abbott Park, IL, USA). Nedre grense for kvantifisering (LLOQ) var 0,8 mg/L. Variasjonskoeffisienten (CV) var < 5 % (vurdert til 5, 15 og 30 mg/L). Fra 31. mai 2012 var amikacin-kvantifisering basert på en kinetisk interaksjon av mikropartikler i løsning (KIMS) immunoassay (Roche/Hitachi Cobas c systems, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Tyskland). Også i dette essayet var LLOQ 0,8 mg/L. CV-en var < 4 %.
• Vumc: Frem til september 2011 ble amikacinplasmakonsentrasjoner målt med fluorescenspolarisasjonsimmunoassay (Abbott TDx-FLx, Abbott Diagnostics, Abbott Park, IL, USA). LLOQ var 0,8 mg/L. CV var < 5 % (vurdert til 5, 15 og 30m g/L). Fra september 2011 var amikacin kvantifisering basert på en partikkelforsterket turbidimetrisk hemming immunoassay (PETINIA) (ARCHITECT cSystems, Abbott, Abbott Laboratories Inc, Abbott Park, IL, USA). Kvantifiseringsgrensen for denne amikacinanalysen var 2,0 µg/ml. Variasjonskoeffisienten var < 4 %.

1.5 Farmakokinetisk analyse De retrospektivt innsamlede amikacin-TDM-verdiene fra Universitetssykehuset Leuven og VUmc Amsterdam vil bli lagt til et tidligere innsamlet datasett av (nær)bårne nyfødte som får amikacin, men som ikke gjennomgikk hypotermibehandling (Smits A et al, 2015). Alle data vil bli implementert i den tidligere utviklede amikacinpopulasjonen PK-modellen (De Cock R et al, 2012).

Trinn 2: Utvikling av populasjons-PK-modell avledet doseringsanbefaling for amikacin Siden et relevant antall nyfødte behandlet med hypotermi vil bli inkludert, tar vi herved sikte på å sammenligne farmakokinetiske parametere (clearance, CL, distribusjonsvolum, Vd) for denne undergruppen av nyfødte med de av termintilfeller som ikke er behandlet med hypotermi (Smits A et al, 2015). Deretter tar vi sikte på å utlede et passende modellbasert doseringsregime som skal vurderes under hypotermi i (nærmere) tilfeller.

Trinn 3. Prospektiv PK-studie med validering av det nye doseringsregimet (UCC Sarajevo og UCC Tuzla)

En prospektiv observasjonskohortstudie utført i NICU med følgende mål:

Primære mål:

• å samle amikacin PK-observasjoner, renale eliminasjonskarakteristika og andre kovariater hos minst 40 kvelte nyfødte mens de behandles med hypotermi og etter oppvarmingsperioden (en paret analyse) (UCC Sarajevo) og i 40 kvelte nyfødte behandlet med amikacin, men ikke behandlet med hypotermi (kontrollgruppe, UCC Tuzla)
• validering av det nye doseringsregimet

Sekundære mål for denne prospektive studien er:

• for å evaluere amikacins farmakodynamiske (PD) egenskaper (minimal hemmende konsentrasjon, MIC90)
• å dokumentere de negative effektene av hypotermi (UCC Sarajevo)

3.1 Studiepasienter Kvelte nyfødte som rutinemessig behandles med IV amikacin og terapeutisk hypotermi (NICU UCC Sarajevo) og asfykserte nyfødte behandlet med IV amikacin, men ikke behandlet med hypotermi (kontrollgruppe, NICU UCC Tuzla) vil bli inkludert i studien etter skriftlig informert samtykke fra foreldrene. oppnådd.

3.2 Amikacin doseringsregime

Amikacin-doseringsregimet som brukes rutinemessig i vår enhet er basert på NeoFax® (2009-versjon) og avhenger av PMA som følger:

• PMA på lik eller mer enn 35 uker, 15 mg/kg/24 timer med en ekstra doseringsintervalløkning på 6 timer for alle aldre dersom ibuprofen ble administrert samtidig eller i forbindelse med perinatal asfyksi. Doseringsregimet (gjeldende doseringsintervall + 12 timer, 15 mg/kg/36 timer) avledet fra kvelte nyfødte behandlet med hypotermi i Leuven og Amsterdam (trinn 1-2) vil bli brukt i den prospektive delen av denne studien (trinn 3).

3.3 Legemiddeladministrering og blodprøvetaking Amikacin (Likacin®; 500 mg/2mL hetteglass; Lisapharma S.p.A., Erba, Italia) gis til nyfødt som en IV-infusjon via navlestrengen over 20 minutter ved bruk av en sprøytepumpe (Braun; B. Braun Medical Inc., Bethlehem, PA USA). Infusjon etterfølges av langsom 0,5 ml natriumklorid 0,9 % spyling.

Samlingen av prøver vil bli innhentet i henhold til gjeldende kliniske og sykepleiestandardprosedyrer ved begge NICUene. Blodprøver for amikacin TDM og tilsvarende kreatininkonsentrasjoner vil bli tatt med venelinje via navlekateter mens prøven tas for andre laboratoriefunn i henhold til protokollen, 6 minutter før ("trough", Ctrough) den andre, tredje, fjerde og femte dose amikacin, enn 1 time etter administrasjonsstart ("nær topp", maksimal konsentrasjon, Cmax) av den andre, tredje og fjerde dosen av amikacin, omtrent 40 minutter etter 20-minutters IV-infusjon (Allegaert K, 2004; Langhendries JP, 1998).

Blodprøver (<0,5 ml) vil bli samlet i hepariniserte rør. Anbefalingene for den maksimale forhåndsdefinerte totale mengden blod tilgjengelig for forskningsformål hos en enkelt nyfødt er 1,0 ml/kg og vil bli respektert.

Blodprøver vil bli sentrifugert umiddelbart etter innsamling og deretter lagret ved -80°C frem til analyse. Sammenkoblede amikacin- og kreatininkonsentrasjoner vil bli bestemt.

3.5 Amikacin- og kreatininanalyser Amikacinserum vil bli bestemt basert på en partikkelforsterket turbidimetrisk hemmingsimmunanalyse (PETINIA) (ARCHITECT cSystems, Abbott, Abbott Laboratories Inc, Abbott Park, IL, USA).

Plasma/serum kreatininkonsentrasjon vil kvantifiseres enten ved bruk av "Jaffa-metoden" i Sarajevo eller ved bruk av "korrigert Jaffa-metoden" i Tuzla.

MIC90 for amikacin vil bli bestemt i hver Sarajevo og Tuzla NICU før dosering.

3.6 Farmakokinetisk analyse En kompartmental farmakokinetisk tilnærming vil bli utført ved Institutt for farmakologi, klinisk farmakologi og toksikologi, medisinsk fakultet, Universitetet i Sarajevo, B&H.

Populasjonsfarmakokinetikktilnærmingen, som sammenligner data om PK som allerede er rapportert hos nyfødte, vil bli utført ved Leiden Academic Center for drug research, Leiden University, Nederland.