Amikacins farmakokinetik för att optimera doseringsrekommendationer hos nyfödda med perinatal asfyxi som behandlas med hypotermi (Amicool)

Steg 1: Retrospektiv utvärdering av amikacin TDM hos kvävda nyfödda som behandlats med hypotermi (Universitetssjukhuset Leuven, VUmc Amsterdam)

1.1 Studiepatienter Alla nyfödda som tagits in på NICU vid VUmc Amsterdam och universitetssjukhuset Leuven och som genomgick behandling med hypotermi för perinatal asfyxi och som fick amikacin under rutinvård övervägdes för inkludering i denna retrospektiva analys om TDM-observationer fanns tillgängliga. Patienter på sjukhus mellan januari 2010 och december 2015 var berättigade till inkludering. Nyfödda som redan ingick i Pharmacool-studien (de Haan et al BMC Pediatrics 2012), exkluderades.

Kliniska egenskaper vid födseln [gestationsålder (GA, veckor), födelsekroppsvikt (gram), Apgar-poäng vid 1, 5 och 10 minuter efter födseln, samt egenskaper vid ögonblicket för amikacin TDM [postmenstruell ålder (PMA, veckor), postnatal ålder (PNA, dagar), aktuell kroppsvikt (gram), samtidig ibuprofen (ja/nej) eller inotropa läkemedel (ja/nej), andningsstöd (d.v.s. kontinuerligt positivt luftvägstryck eller mekanisk ventilation, ja/nej), mekanisk ventilation (konventionell eller högfrekvent, ja/nej) extraherades i efterhand från patientjournalerna. Dessutom samlades blododlingsresultat vid starten av amikacinterapi från de individuella laboratorierapporterna. De dagliga omvårdnadsrapporterna användes för att samla in amikacinreceptdata (dos och intervall).

1.2 Doseringsregim för Amikacin

• Universitetssjukhuset Leuven: Fram till juli 2011 baserades amikacindoseringen på Langendries JP et al, 1998. Sedan juli 2011 har den förenklade modellbaserade doseringsregimen som publicerats av De Cock RFM et al, 2012) använts. Sedan juli 2014 tillämpas en anpassad doseringsregim baserad på prospektiv validering (Smits A et al, 2015). I båda regimerna förlängdes doseringsintervallet med 10 timmar när ibuprofen administrerades samtidigt eller när asfyxi diagnostiserades/övervägdes av den behandlande läkaren.
• Vumc Amsterdam: Fram till den 24 mars 2015 var amikacindoseringen 12 mg/kg/dos. Intervall (24 timmar eller 36 timmar) bestämdes baserat på TDM-värde och efterföljande clearance-beräkning (se nedan). Från den 24 mars 2015 var amikacindoseringen 15 mg/kg/dos.

1.3 Läkemedelsadministration och TDM-provtagning

• Universitetssjukhuset Leuven: amikacin (Bristol-Myers Squibb) administreras intravenöst under 20 minuter. Som en del av rutinmässig klinisk vård tas blodprover för amikacin TDM strax före (tråg) administrering av den andra dosen. Vid oväntade resultat eller efter doseringsanpassning tas ytterligare TDM-prover, baserat på den behandlande läkarens beslut.
• Vumc: Amikacine (Bristol-Meyers Squib, och nyligen amikacine Hospira) administreras intravenöst under 60 minuter. Som en del av rutinmässig klinisk vård tas det första amikacin TDM-provet minst 6 timmar - men helst 12-18 timmar - efter den första amikacinadministreringen. Denna blodprovstagning görs företrädesvis under fasta stunder på neonatalavdelningen. Baserat på patientens amikacindosering och TDM-plasmakoncentration, föreslås en doseringsanpassning av apoteksavdelningen, enligt den maximala a posteriori Bayesianska anpassningsmetoden, med hjälp av MW/Pharm-datorprogrammet version 3.6 (Mediware, Groningen, Nederländerna) . Detta tillvägagångssätt tillåter variation i TDM-provtagningstid, mellan och inom patienter. Den förväntade dalnivån är < 5 mg/L (http://tdm-monografie.org/monografie/amikacine).

1.4 Amikacinanalys

• Universitetssjukhuset Leuven: Fram till 31 maj 2012 mättes amikacinkoncentrationerna med fluorescenspolarisationsimmunanalys (Abbott TDx-kit, Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Abbott Park, IL, USA). Den nedre gränsen för kvantifiering (LLOQ) var 0,8 mg/L. Variationskoefficienten (CV) var < 5 % (bedömd till 5, 15 och 30 mg/L). Från den 31 maj 2012 baserades kvantifiering av amikacin på en kinetisk interaktion av mikropartiklar i lösning (KIMS) immunanalys (Roche/Hitachi Cobas c systems, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Tyskland). Även i denna uppsats var LLOQ 0,8 mg/L. CV:t var < 4 %.
• Vumc: Fram till september 2011 mättes plasmakoncentrationer av amikacin med fluorescenspolarisationsimmunanalys (Abbott TDx-FLx, Abbott Diagnostics, Abbott Park, IL, USA). LLOQ var 0,8 mg/L. CV var < 5 % (bedömd till 5, 15 och 30m g/L). Från september 2011 baserades kvantifiering av amikacin på en partikelförstärkt turbidimetrisk inhiberingsimmunanalys (PETINIA) (ARCHITECT cSystems, Abbott, Abbott Laboratories Inc, Abbott Park, IL, USA). Kvantifieringsgränsen för denna amikacinanalys var 2,0 µg/ml. Variationskoefficienten var < 4 %.

1.5 Farmakokinetisk analys De retrospektivt insamlade amikacin-TDM-värdena från universitetssjukhuset Leuven och VUmc Amsterdam kommer att läggas till en tidigare insamlad datauppsättning av (närvarande) nyfödda som fått amikacin men inte genomgått hypotermibehandling (Smits A et al, 2015). All data kommer att implementeras i den tidigare utvecklade amikacinpopulationen PK-modellen (De Cock R et al, 2012).

Steg 2: Utveckling av populations-PK-modellen härledd dosrekommendation för amikacin Eftersom ett relevant antal nyfödda som behandlats med hypotermi kommer att inkluderas, strävar vi härmed efter att jämföra farmakokinetiska parametrar (clearance, CL, distributionsvolym, Vd) för denna subgrupp av nyfödda med de av terminsfall som inte behandlats med hypotermi (Smits A et al, 2015). Därefter strävar vi efter att ta fram en lämplig modellbaserad doseringsregim som ska övervägas under hypotermi i (närmare) fall.

Steg 3. Prospektiv PK-studie med validering av den nya doseringsregimen (UCC Sarajevo och UCC Tuzla)

En prospektiv observationskohortstudie utförd på NICU med följande syften:

Primära mål:

• att samla in amikacin PK-observationer, njurelimineringsegenskaper och andra kovariater hos minst 40 kvävda nyfödda under behandling med hypotermi och efter återuppvärmningsperioden (en parad analys) (UCC Sarajevo) och hos 40 kvävda nyfödda behandlade med amikacin men inte behandlade med hypotermi (kontrollgrupp, UCC Tuzla)
• validering av den nya doseringsregimen

Sekundära syften med denna prospektiva studie är:

• för att utvärdera amikacins farmakodynamiska (PD) egenskaper (minimal hämmande koncentration, MIC90)
• att dokumentera de negativa effekterna av hypotermi (UCC Sarajevo)

3.1 Studiepatienter Kvävda nyfödda som rutinmässigt behandlas med IV amikacin och terapeutisk hypotermi (NICU UCC Sarajevo) och asfyxide nyfödda som behandlats med IV amikacin men som inte behandlats med hypotermi (kontrollgrupp, NICU UCC Tuzla) kommer att inkluderas i studien efter att föräldrarnas informerade skriftliga samtycke är erhållits.

3.2 Doseringsregim för Amikacin

Amikacindoseringsregimen som rutinmässigt används i vår enhet är baserad på NeoFax® (2009 version) och beror på PMA enligt följande:

• PMA lika med eller mer än 35 veckor, 15 mg/kg/24 timmar med en ytterligare ökning av doseringsintervallet med 6 timmar för alla åldrar om ibuprofen administrerades samtidigt eller vid perinatal asfyxi. Doseringsregimen (aktuellt doseringsintervall + 12 timmar, 15 mg/kg/36 timmar) härrörande från kvävda nyfödda som behandlats med hypotermi i Leuven och Amsterdam (steg 1-2) kommer att användas i den prospektiva delen av denna studie (steg 3).

3.3 Läkemedelsadministrering och blodprovstagning Amikacin (Likacin®; 500 mg/2 ml injektionsflaska; Lisapharma S.p.A., Erba, Italien) ges till det nyfödda barnet som en IV-infusion via navelvenen under 20 minuter med hjälp av en sprutpump (Braun; B. Braun Medical Inc., Bethlehem, PA, USA). Infusion följs av långsam 0,5 ml natriumklorid 0,9 % spolning.

Samlingen av prover kommer att erhållas enligt de nuvarande kliniska och omvårdnadsstandardprocedurerna vid båda NICU. Blodprover för amikacin TDM och motsvarande kreatininkoncentrationer kommer att samlas in via venledningen via navelkateter medan provet tas för andra laboratoriefynd enligt protokollet, 6 minuter före ("trough", Ctrough) den andra, tredje, fjärde och femte dos av amikacin, än 1 timme efter påbörjad administrering ("nära topp", den maximala koncentrationen, Cmax) av den andra, tredje och fjärde dosen av amikacin, cirka 40 minuter efter 20-minuters IV-infusionen (Allegaert K, 2004; Langhendries JP, 1998).

Blodprover (<0,5 ml) kommer att samlas i hepariniserade rör. Rekommendationerna för den maximala fördefinierade totala mängden blod som är tillgänglig för forskningsändamål hos en enskild nyfödd är 1,0 ml/kg och kommer att respekteras.

Blodprover kommer att centrifugeras omedelbart efter insamling och förvaras därefter vid -80°C fram till analys. Parade amikacin- och kreatininkoncentrationer kommer att bestämmas.

3.5 Amikacin- och kreatininanalyser Amikacinserum kommer att bestämmas baserat på en partikelförstärkt turbidimetrisk hämningsimmunanalys (PETINIA) (ARCHITECT cSystems, Abbott, Abbott Laboratories Inc, Abbott Park, IL, USA).

Koncentrationen av kreatinin i plasma/serum kommer att kvantifieras antingen genom att använda "Jaffa-metoden" i Sarajevo eller genom att använda den "korrigerade Jaffa-metoden" i Tuzla.

MIC90 för amikacin kommer att bestämmas i varje NICU i Sarajevo och Tuzla före doseringen.

3.6 Farmakokinetisk analys Ett kompartmenterat farmakokinetisk tillvägagångssätt kommer att utföras vid Institutionen för farmakologi, klinisk farmakologi och toxikologi, medicinska fakulteten, University of Sarajevo, B&H.

Populationsfarmakokinetiken, som jämför data om farmakokinetik som redan rapporterats hos nyfödda, kommer att utföras vid Leiden Academic Centre for drug research, Leiden University, Nederländerna.