自家移植の粘膜炎に関与するサイトカインを減少させるクルクミンの能力

粘膜炎は、造血幹細胞移植に使用される集中的なコンディショニング療法の避けられない副作用であり、通常、口と喉の粘膜潰瘍を指します。 しかし、口腔粘膜炎 (OM) は、実際には他の場所、特に腸の損傷または傷害の最も明白な徴候であると一般に認められています。 特定の骨髄破壊的コンディショニング療法による口腔粘膜炎 (WHO グレード I ～ IV) の発生率は、最大 90% で報告されており、重度の粘膜炎 (WHO グレード III/IV) の範囲は 10 ～ 78% です。

粘膜炎は、4 つのフェーズで発生する複雑な生物学的プロセスです。 2.上皮相; 3.潰瘍性/細菌学的段階; 4. 治癒段階。 各フェーズは相互に依存しており、サイトカインによって媒介される一連の作用、上皮に対する化学療法薬の直接的な影響、口腔細菌叢、および患者の骨髄の状態の結果です。 インターロイキン-1 (IL-1)、インターロイキン-6 (IL-6)、インターロイキン-8 (IL-8)、インターロイキン-17 (IL-17)、腫瘍壊死因子-アルファ (TNF- α)、トランスフォーミング増殖因子-B (TGF-B)、インターフェロン ガンマ (IFN-γ)、および特定のプロスタグランジンが、その病因において中心的な役割を果たします。 特に化学療法は、上皮からのインターロイキン-1 (IL-1) と腫瘍壊死因子-アルファ (TNF-α) の両方の放出に影響を与えます。 TNF-α は組織損傷を引き起こす可能性があり、粘膜炎プロセスの加速および開始イベントである可能性があります。 IL-1 は炎症反応を誘発し、その結果、細胞傷害剤の局所レベルが増加する可能性があります。 一方、TGF-β のようなサイトカインは、細胞周期の進行を妨げ、G1 または G0 に細胞を蓄積することにより、上皮細胞の増殖を阻害することが知られています。 腸内のクローン原性幹細胞の場合、これにより細胞傷害性損傷に対する耐性が高まり、再生プロセスを開始するためのクローン原性幹細胞が多くなる可能性があります。 サイトカイン調節は、粘膜炎を軽減するために最近実験されたいくつかの薬剤の主要な作用機序です。 たとえば、トリクロサンの口腔リンスとインターロイキン-11 (IL-11) 療法は、PGE2、TNF-α、IL-12、および IFN-γ のダウンレギュレーションにより、潰瘍形成と粘膜炎の期間を短縮します。 組織損傷の発生に重要なサイトカインおよび酵素の遺伝子発現を変更する転写因子の役割が存在する可能性は十分にあります。 NF-カッパ B などの因子は、遺伝子の転写率を高め、それによってメッセンジャー RNA とタンパク質の産生率を高めます。 したがって、NF-kB の阻害は、粘膜損傷の軽減に有益である可能性があります。

現在、移植環境でOMを予防および治療するための標準として受け入れられている普遍的なプロトコルはありません. いくつかの新しい分野で研究が進んでいます。 パリフェルミン、組み換えヒト-ケラチノサイト増殖因子-1は、これまでのところいくつかの第II相研究で最も効果的な薬剤であることが示されています.

蓄積された証拠は、クルクミンが核因子カッパ-βの阻害を通じてさまざまな炎症性サイトカインを阻害することを示唆しています. 毒性プロファイルが低いポリフェノール誘導体であるクルクミンは、抗炎症作用のためにインドで一般的に使用されています。 クルクマ・ロンガという植物に由来します。 In vitro 研究では、1 μmol/L の濃度で強力な抗炎症活性が示されています。 クルクミンの経口バイオアベイラビリティは低いですが、マウスの in vivo 敗血症モデルは、血漿レベルが低いにもかかわらず、優れた抗炎症活性を示しています。 同様に、クルクミンで治療された患者では、LPS 誘発 PGE2 レベルの ex vivo 産生の有意な減少が見られました。

がん患者を対象とした第 I 相研究では、クルクミンを 1 日 440 mg から 12 グラムの用量で毒性なく投与できることが示されています。 用量制限毒性はありませんでした。投与量は、患者が毎日飲み込める、または飲み込める錠剤の数によって制限されました。 がん予防に使用されるクルクミンは、純粋な化学形態で投与されることはめったにありません. むしろ、それは通常、クルクミン自体と、デメトキシクルクミンおよびビスデスメトキシクルクミンからなる3つの別個のクルクミノイドで構成されています. クルクミンおよびクルクミン グルクロニドやクルクミン硫酸塩などの代謝産物の血漿レベルは、1 日 3.6 gms を超える用量を摂取している患者では 10 ～ 50 ng/ml の範囲であることが示されています。 このピーク濃度は、所定の投与の 1 時間後に見られます。 膵臓癌におけるクルクミンに関する最近発表された研究では、8gのクルクミンを毎日投与された19人の被験者の血漿中に、遊離または非抱合クルクミンが検出されたとしても、ほとんど検出されませんでした. 3日目までに達成された、血漿中の抱合クルクミンの見かけの定常状態レベル。このレベルは 22 ～ 41 ng/mL でした。 検出されたクルクミンのピーク血漿濃度は低いですが、これらの用量では、サイトカインレベルの低下またはNK-kBの活性の低下によって示される生物学的活性がすべての患者で見られました.

高用量化学療法を受けている患者の粘膜炎におけるクルクミンの役割を調査した研究はありません。治験責任医師は、上記の設定でクルクミンの薬物動態と薬力学を研究することを目指しています。 粘膜炎の患者は、錠剤を飲み込むのが困難な場合があります。 したがって、この研究ではクルクミンのロゼンジ製剤が使用されます。 ロゼンジは、Pharmanza Herbal Pvt. によって製造されます。 株式会社（PH）。 トローチ1gあたり100mgのクルクミンが含まれています。 27% のクルクミノイドを含む PH によって製造されたクルクミンのカプセル製剤は、このセンターの骨原性肉腫患者における以前の研究で使用されました。 製剤 4g の単回投与薬物動態では、37.69 ng/ml のピーククルクミン濃度と約 2.5 時間の半減期が得られました (未発表データ)。 濃度がピークに達するまでの時間は約 3 時間でした。 このデータに基づいて、NF-kB の所望の阻害を達成するためには、トローチ 4 個 (4 gm) を 1 日 2 回 (BID) 服用する必要があり、十分であると考えられました。