Schopnost kurkuminu snižovat cytokiny účastnící se mukozitidy při autologní transplantaci

Mukositida je nevyhnutelným vedlejším účinkem intenzivní kondicionační terapie používané pro transplantaci krvetvorných kmenových buněk a obvykle se týká slizniční ulcerace úst a krku. Obecně se však uznává, že orální mukozitida (OM) je ve skutečnosti nejzřetelnějším projevem poškození nebo poranění jinde, zejména ve střevě. Incidence orální mukozitidy (WHO stupně I-IV) s určitými myeloablativními přípravnými režimy byla hlášena až v 90 % s rozsahem těžké mukozitidy (WHO stupeň III/IV) od 10 do 78 %.

Mukositida je komplexní biologický proces, který probíhá ve čtyřech fázích - 1. zánětlivá/vaskulární fáze; 2. epiteliální fáze; 3. ulcerativní/bakteriologická fáze; 4. fáze hojení. Každá fáze je vzájemně závislá a je důsledkem řady akcí zprostředkovaných cytokiny, přímým účinkem chemoterapeutika na epitel, ústní bakteriální flóru a stav kostní dřeně pacienta. Prozánětlivé cytokiny, jako je interleukin -1 (IL-1), interleukin -6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), interleukin-17 (IL-17), tumor nekrotizující faktor-alfa (TNF- α), transformující růstový faktor-B (TGF-B), interferon gama (IFN-γ) a některé prostaglandiny hrají ústřední roli v jeho patogenezi. Chemoterapie zejména ovlivňuje uvolňování jak interleukinu-1 (IL-1), tak tumor nekrotizujícího faktoru-alfa (TNF-α) z epitelu. TNF-a je schopen způsobit poškození tkáně a může být urychlující a iniciační událostí v procesu mukositidy. IL-1 vyvolává zánětlivou reakci vedoucí ke zvýšené subepiteliální vaskularitě s potenciálním následným zvýšením lokálních hladin cytotoxického činidla. Na druhé straně jsou cytokiny jako TGF-p známými inhibitory proliferace epiteliálních buněk tím, že zabraňují progresi buněčného cyklu a akumulují buňky v G1 nebo GO. U klonogenních kmenových buněk ve střevě by to mohlo způsobit, že budou odolnější vůči cytotoxickému poškození, takže k zahájení procesu regenerace zůstane více klonogenních kmenových buněk. Modulace cytokinů je primárním mechanismem účinku několika činidel experimentovaných v nedávné minulosti ke snížení mukositidy. Například perorální výplach Triclosan a terapie interleukinem-11 (IL-11) snižují ulceraci a trvání mukozitidy snížením PGE2, TNF-a, IL-12 a IFN-y. Je docela možné, že existuje určitá role pro transkripční faktory, které modifikují genetickou expresi cytokinů a enzymů, které jsou kritické pro produkci poškození tkání. Takové faktory, jako je NF-kappa B, zvyšují rychlost genové transkripce a tím rychlost produkce messengerové RNA a proteinu. Inhibice NF-kB by tedy mohla být prospěšná při redukci poškození sliznice.

V současné době neexistují žádné univerzální protokoly, které by byly přijaty jako standard pro prevenci a léčbu OM při transplantaci. Výzkum pokračuje na několika nových frontách. Palifermin, rekombinantní lidský - keratinocytový růstový faktor-1, se zatím v několika studiích fáze II ukázal jako nejúčinnější látka.

Hromadné důkazy naznačují, že kurkumin inhibuje různé zánětlivé cytokiny prostřednictvím inhibice nukleárního faktoru Kappa-β. Kurkumin, derivát polyfenolu s nízkým profilem toxicity, se v Indii běžně používá pro své protizánětlivé účinky. Získává se z rostliny Curcuma longa. Studie in vitro prokázaly silnou protizánětlivou aktivitu při koncentracích 1 umol/l. Ačkoli je orální biologická dostupnost kurkuminu nízká, modely sepse in vivo u myší prokázaly dobrou protizánětlivou aktivitu navzdory nízkým hladinám v plazmě. Podobně významný pokles ex vivo produkce hladin PGE2 indukovaných LPS byl pozorován u pacientů léčených kurkuminem.

Studie fáze I u pacientů s rakovinou ukázaly, že kurkumin lze podávat v dávkách od 440 mg do 12 gramů denně bez jakékoli toxicity. Nebyla zjištěna žádná toxicita omezující dávku; dávkování bylo omezeno počtem pilulek, které pacienti mohli nebo chtěli denně spolknout. Kurkumin používaný k prevenci rakoviny je zřídka podáván v čisté chemické formě. Spíše se typicky skládá ze tří samostatných kurkuminoidů sestávajících z kurkuminu samotného, ​​stejně jako demethoxykurkuminu a bisdesmethoxykurkuminu. Plazmatické hladiny kurkuminu a jeho metabolitů, jako je kurkumin glukuronid a kurkumin sulfát, se ukázaly být v rozmezí 10-50 ng/ml u pacientů, kteří dostávali dávky vyšší než 3,6 g denně. Tato maximální koncentrace je pozorována 1 hodinu po dané dávce. V nedávno publikované studii kurkuminu u rakoviny slinivky břišní bylo v plazmě 19 subjektů, které dostávaly denní dávku 8 g kurkuminu, detekováno jen málo volného nebo nekonjugovaného kurkuminu, pokud vůbec nějaký. Zjevná hladina konjugovaného kurkuminu v plazmě v ustáleném stavu, které bylo dosaženo do 3. dne; tato hladina byla 22 až 41 ng/ml. I když je maximální detekovaná plazmatická koncentrace kurkuminu nízká, při těchto dávkách byla u všech pacientů pozorována biologická aktivita demonstrovaná buď snížením hladin cytokinů nebo snížením aktivity NK-kB.

Neexistují žádné studie zkoumající roli kurkuminu u mukositidy u pacientů podstupujících vysokou dávku chemoterapie. Cílem výzkumníků je studovat farmakokinetiku a farmakodynamiku kurkuminu ve výše uvedených podmínkách. Pacienti s mukozitidou mohou mít potíže s polykáním tablet. Proto bude v této studii použita pastilková formulace kurkuminu. Pastilky bude vyrábět Pharmanza Herbal Pvt. Ltd (PH). Každá pastilka o hmotnosti 1 g obsahuje 100 mg kurkuminu. V dřívější studii u pacientů s osteogenním sarkomem v tomto centru byla použita kapslová formulace kurkuminu vyrobeného PH obsahující 27 % kurkuminoidů. Farmakokinetika jednorázové dávky se 4 g přípravku poskytla maximální koncentraci kurkuminu 37,69 ng/ml a poločas asi 2,5 hodiny - (nepublikovaná data). Doba dosažení maximální koncentrace byla přibližně 3 hodiny. Na základě těchto údajů byla dávka čtyř pastilek (4 g) dvakrát denně (BID) považována za nezbytnou a dostatečnou k dosažení požadované inhibice NF-kB.