Kurkumiinin kyky vähentää sytokiinejä, jotka liittyvät mukosiittiin autologisessa siirrossa

Mukosiitti on hematopoieettisten kantasolujen siirroissa käytetyn intensiivisen hoitohoidon väistämätön sivuvaikutus, ja se viittaa yleensä suun ja kurkun limakalvon haavaumiin. On kuitenkin yleisesti hyväksyttyä, että suun mukosiitti (OM) on todellisuudessa ilmeisin vaurio tai vamma muualla, erityisesti suolistossa. Suun mukosiitin (WHO:n asteet I-IV) ilmaantuvuus tiettyjen myeloablatiivisten hoito-ohjelmien yhteydessä on raportoitu jopa 90 %:lla ja vaikean mukosiitin (WHO-aste III/IV) esiintyvyys on 10-78 %.

Mukosiitti on monimutkainen biologinen prosessi, joka tapahtuu neljässä vaiheessa - 1. tulehdus/verisuonivaihe; 2. epiteelivaihe; 3. haavainen/bakteriologinen vaihe; 4. paranemisvaihe. Jokainen vaihe on riippuvainen toisistaan ​​ja on seurausta useista sytokiinien välittämistä toimista, kemoterapeuttisen lääkkeen suorasta vaikutuksesta epiteeliin, suun bakteeriflooraan ja potilaan luuytimen tilaan. Tulehdusta edistävät sytokiinit, kuten interleukiini-1 (IL-1), interleukiini-6 (IL-6), interleukiini-8 (IL-8), interleukiini-17 (IL-17), tuumorinekroositekijä-alfa (TNF- α), Transforming Growth Factor-B (TGF-B), gamma-interferoni (IFN-y) ja tietyt prostaglandiinit ovat keskeisiä sen patogeneesissä. Erityisesti kemoterapia vaikuttaa sekä interleukiini-1:n (IL-1) että tuumorinekroositekijä-alfan (TNF-a) vapautumiseen epiteelistä. TNF-α pystyy aiheuttamaan kudosvaurioita ja voi olla kiihdyttävä ja käynnistävä tapahtuma mukosiittiprosessissa. IL-1 saa aikaan tulehdusvasteen, joka johtaa lisääntyneeseen subepiteelin verisuonisuuteen, minkä seurauksena mahdollisesti lisääntyy sytotoksisen aineen paikalliset tasot. Toisaalta sytokiinit, kuten TGF-p, ovat tunnettuja epiteelisolujen proliferaation estäjiä estämällä solusyklin etenemistä ja keräämästä soluja Gl:een tai G0:een. Suolistossa olevista klonogeenisista kantasoluista tämä saattaa tehdä niistä vastustuskykyisempiä sytotoksisille vaurioille ja jättää enemmän klonogeenisiä kantasoluja aloittamaan regeneraatioprosessin. Sytokiinimodulaatio on useiden viime aikoina kokeiltujen limakalvotulehduksen vähentämiseen tarkoitettujen aineiden ensisijainen vaikutusmekanismi. Esimerkiksi triklosaani-suuhuuhtelu ja interleukiini-11 (IL-11) -hoito vähentävät haavaumia ja mukosiitin kestoa vähentämällä PGE2:n, TNF-a:n, IL-12:n ja IFN-y:n määrää. On täysin mahdollista, että on olemassa rooli transkriptiotekijöillä, jotka muuttavat sytokiinien ja entsyymien geneettistä ilmentymistä, jotka ovat kriittisiä kudosvaurion tuottamisessa. Sellaiset tekijät, kuten NF-kappa B, lisäävät geenin transkription nopeutta ja siten lähetti-RNA:n ja proteiinin tuotannon nopeutta. Siksi NF-kB:n estäminen voisi olla hyödyllistä limakalvovaurion vähentämisessä.

Tällä hetkellä ei ole olemassa yleisiä protokollia, jotka olisi hyväksytty standardiksi OM:n ehkäisemiseksi ja hoitamiseksi elinsiirtoympäristössä. Tutkimus etenee useilla uusilla rintamilla. Palifermiini, rekombinantti ihmisen keratinosyyttikasvutekijä-1, on todettu tähän mennessä tehokkaimmaksi aineeksi muutamissa vaiheen II tutkimuksissa.

Kertyvä näyttö viittaa siihen, että kurkumiini estää erilaisia ​​tulehduksellisia sytokiinejä estämällä ydintekijä Kappa-β:ta. Kurkumiinia, polyfenolijohdannaista, jolla on alhainen toksisuusprofiili, käytetään yleisesti Intiassa sen anti-inflammatoristen vaikutusten vuoksi. Se on peräisin Curcuma longa -kasvista. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet voimakasta anti-inflammatorista aktiivisuutta pitoisuuksilla 1 umol/l. Vaikka kurkumiinin oraalinen biologinen hyötyosuus on huono, in vivo sepsismallit hiirillä ovat osoittaneet hyvää anti-inflammatorista aktiivisuutta huolimatta heikosta plasmatasosta. Samoin LPS-indusoitujen PGE2-tasojen ex vivo -tuotannon merkittävä väheneminen on havaittu kurkumiinilla hoidetuilla potilailla.

Vaiheen I tutkimukset syöpäpotilailla ovat osoittaneet, että kurkumiinia voidaan antaa 440 mg:sta 12 grammaan päivässä ilman myrkyllisyyttä. Annosta rajoittavaa toksisuutta ei ollut; annostusta rajoitti niiden pillereiden määrä, jotka potilaat pystyivät tai haluaisivat niellä päivittäin. Syövän ehkäisyyn käytettyä kurkumiinia annetaan harvoin puhtaassa kemiallisessa muodossa. Pikemminkin se koostuu tyypillisesti kolmesta erillisestä kurkuminoidista, jotka koostuvat itse kurkumiinista sekä demetoksikurkumiinista ja bisdesmetoksikurkumiinista. Kurkumiinin ja sen metaboliittien, kuten kurkumiiniglukuronidin ja kurkumiinisulfaatin, plasmapitoisuuksien on osoitettu olevan 10-50 ng/ml potilailla, jotka saavat yli 3,6 g:n päivittäisiä annoksia. Tämä huippupitoisuus havaitaan 1 tunti tietyn annoksen jälkeen. Äskettäin julkaistussa tutkimuksessa kurkumiinista haimasyövän hoidossa havaittiin vain vähän, jos ollenkaan, vapaata tai konjugoimatonta kurkumiinia 19 henkilön plasmassa, jotka saivat 8 g kurkumiinia päivässä. Konjugoidun kurkumiinin näennäinen vakaan tilan taso plasmassa, joka saavutettiin päivään 3 mennessä; tämä taso oli 22-41 ng/ml. Vaikka havaittu kurkumiinin huippupitoisuus plasmassa on alhainen, näillä annoksilla biologista aktiivisuutta, joka on osoitettu joko sytokiinitasojen alenemisena tai NK-kB:n aktiivisuuden vähenemisenä, on havaittu kaikilla potilailla.

Ei ole olemassa tutkimuksia, joissa selvitettäisiin kurkumiinin roolia mukosiitin hoidossa potilailla, jotka saavat suuria annoksia kemoterapiaa. Tutkijat pyrkivät tutkimaan kurkumiinin farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa yllä mainituissa olosuhteissa. Potilailla, joilla on mukosiitti, voi olla vaikeuksia niellä tabletteja. Siksi tässä tutkimuksessa käytetään kurkumiinin pastilliformulaatiota. Pharmanza Herbal Pvt. valmistaa pastillit. Ltd (PH). Jokainen 1 gramman imeskelytabletti sisältää 100 mg kurkumiinia. PH:n valmistamaa kurkumiinista valmistettua kapseliformulaatiota, joka sisälsi 27 % kurkuminoideja, käytettiin aiemmassa tutkimuksessa osteogeenista sarkoomaa sairastavilla potilailla tässä keskuksessa. Yhden annoksen farmakokinetiikka 4 g:lla formulaatiota tuotti kurkumiinin huippupitoisuuden 37,69 ng/ml ja puoliintumisajan noin 2,5 tuntia (julkaisematon tieto). Aika huippupitoisuuteen oli noin 3 tuntia. Näiden tietojen perusteella neljän imeskelytabletin (4 g) annosta kahdesti päivässä (BID) pidettiin tarpeellisena ja riittävänä NF-kB:n halutun inhibition saavuttamiseksi.