Vermogen van curcumine om cytokines die betrokken zijn bij mucositis in de autologe transplantatie te verminderen

Mucositis is een onvermijdelijk neveneffect van intensieve conditioneringstherapie die wordt gebruikt voor hematopoëtische stamceltransplantatie en verwijst meestal naar slijmvlieszweren van mond en keel. Het is echter algemeen aanvaard dat orale mucositis (OM) in werkelijkheid de meest voor de hand liggende manifestatie is van schade of letsel elders, met name die van de darmen. De incidentie van orale mucositis (WHO-graad I-IV) met bepaalde myeloablatieve conditioneringsregimes is gemeld bij tot 90% met een bereik van ernstige mucositis (WHO-graad III/IV) van 10 tot 78%.

Mucositis is een complex biologisch proces dat zich in vier fasen voordoet: 1. inflammatoire/vasculaire fase; 2. epitheliale fase; 3. ulceratieve/bacteriologische fase; 4. genezingsfase. Elke fase is onderling afhankelijk en is het gevolg van een reeks acties die worden gemedieerd door cytokines, het directe effect van het chemotherapeutische geneesmiddel op het epitheel, de orale bacteriële flora en de status van het beenmerg van de patiënt. Pro-inflammatoire cytokines zoals interleukine -1 (IL-1), interleukine -6 (IL-6), interleukine-8 (IL-8), interleukine-17 (IL-17), Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF- α), Transforming Growth Factor-B (TGF-B), Interferon-gamma (IFN-γ) en bepaalde prostaglandinen spelen een centrale rol in de pathogenese ervan. Vooral chemotherapie beïnvloedt de afgifte van zowel interleukine-1 (IL-1) als tumornecrosefactor-alfa (TNF-α) uit het epitheel. TNF-α kan weefselbeschadiging veroorzaken en kan een versnellende en initiërende gebeurtenis zijn in het mucositisproces. IL-1 wekt een ontstekingsreactie op die resulteert in een verhoogde subepitheliale vasculariteit met een mogelijke daaruit voortvloeiende toename van de lokale niveaus van cytotoxisch middel. Aan de andere kant zijn cytokines zoals TGF-β bekende remmers van epitheelcelproliferatie door celcyclusprogressie te voorkomen en cellen te accumuleren in G1 of G0. Voor klonogene stamcellen in de darm zou dit ze beter bestand kunnen maken tegen de cytotoxische schade, waardoor er meer klonogene stamcellen overblijven om het regeneratieproces te starten. Cytokine-modulatie is het primaire werkingsmechanisme van verschillende middelen waarmee in het recente verleden is geëxperimenteerd om mucositis te verminderen. Triclosan orale spoeling en interleukine-11 (IL-11) therapie verminderen bijvoorbeeld ulceratie en duur van mucositis door downregulatie van PGE2, TNF-α, IL-12 en IFN-γ. Het is heel goed mogelijk dat er een rol is weggelegd voor transcriptiefactoren die de genetische expressie wijzigen van cytokinen en enzymen die cruciaal zijn bij het veroorzaken van weefselbeschadiging. Dergelijke factoren, zoals NF-kappa B, verhogen de snelheid van gentranscriptie en daarmee de snelheid van boodschapper-RNA en eiwitproductie. Daarom zou remming van NF-kB gunstig kunnen zijn bij het verminderen van slijmvliesbeschadiging.

Momenteel zijn er geen universele protocollen die als standaard zijn geaccepteerd om OM in de transplantatieomgeving te voorkomen en te behandelen. Onderzoek vindt plaats op verschillende nieuwe fronten. Palifermin, recombinant humaan - keratinocytgroeifactor-1, is tot nu toe in enkele fase II-onderzoeken aangetoond als het meest effectieve middel.

Steeds meer bewijs suggereert dat curcumine verschillende inflammatoire cytokines remt door remming van Nuclear Factor Kappa-β. Curcumine, een polyfenolderivaat met een laag toxiciteitsprofiel, wordt in India veel gebruikt vanwege zijn ontstekingsremmende werking. Het is afgeleid van de plant Curcuma longa. In vitro-onderzoeken hebben een krachtige ontstekingsremmende werking aangetoond bij concentraties van 1 umol/L. Hoewel de orale biologische beschikbaarheid van curcumine slecht is, hebben in vivo sepsismodellen bij muizen een goede ontstekingsremmende werking laten zien ondanks slechte plasmaspiegels. Evenzo is een significante afname van ex vivo productie van LPS-geïnduceerde PGE2-niveaus waargenomen bij patiënten die met curcumine werden behandeld.

Fase I-onderzoeken bij kankerpatiënten hebben aangetoond dat curcumine zonder enige toxiciteit kan worden gegeven in doses variërend van 440 mg tot 12 gram per dag. Er was geen dosisbeperkende toxiciteit; de dosering werd beperkt door het aantal pillen dat patiënten dagelijks konden of zouden slikken. Curcumine dat wordt gebruikt voor kankerpreventie wordt zelden toegediend in een zuivere chemische vorm. Het bestaat eerder uit drie afzonderlijke curcuminoïden, bestaande uit curcumine zelf, evenals demethoxycurcumine en bisdesmethoxycurcumine. Plasmaspiegels van curcumine en zijn metabolieten zoals curcumineglucuronide en curcuminesulfaat bleken in het bereik van 10-50 ng/ml te liggen bij patiënten die doses van meer dan 3,6 g per dag kregen. Deze piekconcentratie wordt 1 uur na een gegeven dosis gezien. In een recent gepubliceerd onderzoek naar curcumine bij alvleesklierkanker werd weinig of geen vrije of ongeconjugeerde curcumine gedetecteerd in het plasma van 19 proefpersonen die een dagelijkse dosis van 8 g curcumine kregen. Een schijnbaar steady-state niveau van geconjugeerd curcumine in plasma dat werd bereikt op dag 3; dit niveau was 22 tot 41 ng/ml. Hoewel de gedetecteerde maximale plasmaconcentratie van curcumine laag is, is bij deze doses bij alle patiënten biologische activiteit waargenomen die wordt aangetoond door ofwel een verlaging van de cytokinespiegels of een afname van de activiteit van NK-kB.

Er zijn geen onderzoeken naar de rol van curcumine bij mucositis bij patiënten die chemotherapie met hoge doses ondergaan. De onderzoekers streven ernaar de farmacokinetiek en farmacodynamiek van curcumine in de bovenstaande setting te bestuderen. Patiënten met mucositis kunnen moeite hebben met het slikken van tabletten. Daarom zal in dit onderzoek een zuigtabletformulering van curcumine worden gebruikt. Zuigtabletten zullen worden geproduceerd door Pharmanza Herbal Pvt. Ltd (PH). Elke zuigtablet van 1g bevat 100mg curcumine. Een capsuleformulering van curcumine vervaardigd door PH die 27% curcuminoïden bevat, werd gebruikt in een eerdere studie bij patiënten met osteogeen sarcoom in dit centrum. Farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis met 4 g van de formulering leverde een maximale curcumineconcentratie op van 37,69 ng/ml en een halfwaardetijd van ongeveer 2,5 uur (niet-gepubliceerde gegevens). De tijd tot piekconcentratie was ongeveer 3 uur. Op basis van deze gegevens werd een dosis van vier zuigtabletten (4 g) tweemaal daags (BID) noodzakelijk en voldoende geacht om de gewenste remming van NF-kB te bereiken.