Capacité de la curcumine à diminuer les cytokines impliquées dans la mucosite lors de la greffe autologue

La mucosite est un effet secondaire inévitable de la thérapie de conditionnement intensive utilisée pour la greffe de cellules souches hématopoïétiques et se réfère généralement à l'ulcération des muqueuses de la bouche et de la gorge. Cependant, il est généralement admis que la mucosite buccale (MO) est en réalité la manifestation la plus évidente d'un dommage ou d'une blessure ailleurs, en particulier celui de l'intestin. L'incidence de la mucosite buccale (grades OMS I-IV) avec certains régimes de conditionnement myéloablatif a été rapportée jusqu'à 90 % avec une gamme de mucosite sévère (grade OMS III/IV) de 10 à 78 %.

La mucosite est un processus biologique complexe qui se déroule en quatre phases - 1. phase inflammatoire/vasculaire ; 2. phase épithéliale ; 3. phase ulcérative/bactériologique ; 4. phase de guérison. Chaque phase est interdépendante et est la conséquence d'une série d'actions médiées par les cytokines, l'effet direct du médicament chimiothérapeutique sur l'épithélium, la flore bactérienne buccale et l'état de la moelle osseuse du patient. Les cytokines pro-inflammatoires telles que l'interleukine -1 (IL-1), l'interleukine -6 (IL-6), l'interleukine-8 (IL-8), l'interleukine-17 (IL-17), le Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF- α), Transforming Growth Factor-B (TGF-B), l'interféron gamma (IFN-γ) et certaines prostaglandines jouent un rôle central dans sa pathogenèse. La chimiothérapie, en particulier, affecte la libération à la fois de l'interleukine-1 (IL-1) et du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) de l'épithélium. Le TNF-α est capable de provoquer des lésions tissulaires et peut être un événement accélérateur et initiateur du processus de mucosite. L'IL-1 provoque une réponse inflammatoire entraînant une augmentation de la vascularisation sous-épithéliale avec une augmentation consécutive potentielle des niveaux locaux d'agent cytotoxique. D'autre part, les cytokines comme le TGF-β sont des inhibiteurs connus de la prolifération des cellules épithéliales en empêchant la progression du cycle cellulaire et en accumulant des cellules en G1 ou G0. Pour les cellules souches clonogéniques dans l'intestin, cela pourrait les rendre plus résistantes aux dommages cytotoxiques, laissant plus de cellules souches clonogéniques pour démarrer le processus de régénération. La modulation des cytokines est le principal mécanisme d'action de plusieurs agents expérimentés dans un passé récent pour réduire la mucosite. Par exemple, le rince-bouche Triclosan et le traitement à l'interleukine-11 (IL-11) réduisent l'ulcération et la durée de la mucosite en régulant à la baisse PGE2, TNF-α, IL-12 et IFN-γ. Il est tout à fait possible qu'un rôle existe pour les facteurs de transcription qui modifient l'expression génétique des cytokines et des enzymes qui sont critiques dans la production de lésions tissulaires. De tels facteurs, tels que NF-kappa B, augmentent le taux de transcription génique et donc le taux de production d'ARN messager et de protéines. Par conséquent, l'inhibition de NF-kB pourrait être bénéfique dans la réduction des lésions muqueuses.

Il n'existe actuellement aucun protocole universel accepté comme norme pour prévenir et traiter l'OM dans le cadre d'une greffe. La recherche progresse sur plusieurs nouveaux fronts. La palifermine, humain recombinant - facteur de croissance des kératinocytes 1, s'est révélée être l'agent le plus efficace à ce jour dans quelques études de phase II.

De nombreuses preuves suggèrent que la curcumine inhibe diverses cytokines inflammatoires en inhibant le facteur nucléaire Kappa-β. La curcumine, dérivé de polyphénols à faible profil de toxicité, est couramment utilisée en Inde pour ses actions anti-inflammatoires. Il est dérivé de la plante Curcuma longa. Des études in vitro ont montré une puissante activité anti-inflammatoire à des concentrations de 1 umol/L. Bien que la biodisponibilité orale de la curcumine soit faible, des modèles de septicémie in vivo chez la souris ont montré une bonne activité anti-inflammatoire malgré de faibles taux plasmatiques. De même, une diminution significative de la production ex vivo des niveaux de PGE2 induite par le LPS a été observée chez des patients traités avec de la curcumine.

Des études de phase I chez des patients cancéreux ont montré que la curcumine peut être administrée à des doses allant de 440 mg à 12 grammes par jour sans aucune toxicité. Il n'y avait pas de toxicité dose-limitante; le dosage était limité par le nombre de pilules que les patients pouvaient ou voulaient avaler quotidiennement. La curcumine utilisée pour la prévention du cancer est rarement administrée sous une forme chimique pure. Au lieu de cela, il se compose généralement de trois curcuminoïdes distincts constitués de la curcumine elle-même ainsi que de la déméthoxycurcumine et de la bisdesméthoxycurcumine. Les taux plasmatiques de curcumine et de ses métabolites tels que le glucuronide de curcumine et le sulfate de curcumine se situent entre 10 et 50 ng/ml chez les patients recevant des doses supérieures à 3,6 g par jour. Ce pic de concentration est observé 1 heure après une dose donnée. Dans une étude récemment publiée sur la curcumine dans le cancer du pancréas, peu ou pas de curcumine libre ou non conjuguée a été détectée dans le plasma de 19 sujets ayant reçu une dose quotidienne de 8 g de curcumine. Un niveau apparent à l'état d'équilibre de curcumine conjuguée dans le plasma qui a été atteint au jour 3 ; ce niveau était de 22 à 41 ng/mL. Bien que la concentration plasmatique maximale de curcumine détectée soit faible, à ces doses, une activité biologique démontrée soit par une réduction des niveaux de cytokines, soit par une diminution de l'activité de NK-kB a été observée chez tous les patients.

Il n'y a pas d'études explorant le rôle de la curcumine dans la mucosite chez les patients subissant une chimiothérapie à haute dose. Les chercheurs visent à étudier la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la curcumine dans le cadre ci-dessus. Les patients atteints de mucosite peuvent avoir des difficultés à avaler les comprimés. Par conséquent, une formulation de curcumine en pastilles sera utilisée dans cette étude. Les pastilles seront fabriquées par Pharmanza Herbal Pvt. Ltd (PH). Chaque pastille de 1g contient 100mg de curcumine. Une formulation de capsule de curcumine fabriquée par PH contenant 27% de curcuminoïdes a été utilisée dans une étude antérieure chez des patients atteints de sarcome ostéogénique dans ce centre. La pharmacocinétique d'une dose unique avec 4 g de la formulation a donné une concentration maximale de curcumine de 37,69 ng/ml et une demi-vie d'environ 2,5 heures - (données non publiées). Le temps nécessaire pour atteindre le pic de concentration était d'environ 3 heures. Sur la base de ces données, une dose de quatre pastilles (4 g) deux fois par jour (BID) a été jugée nécessaire et suffisante pour obtenir l'inhibition souhaitée de NF-kB.