Curcumins evne til å redusere cytokiner involvert i mukositt i autolog transplantasjon

Slimhinnebetennelse er en uunngåelig bivirkning av intensiv kondisjoneringsterapi som brukes til hematopoetisk stamcelletransplantasjon og refererer vanligvis til slimhinnesår i munn og svelg. Imidlertid er det generelt akseptert at munnslimhinnebetennelse (OM) i virkeligheten er den mest åpenbare manifestasjonen av skade eller skade andre steder, spesielt i tarmen. Forekomsten av oral mukositt (WHO grad I-IV) med visse myeloablative kondisjoneringsregimer er rapportert hos opptil 90 % med alvorlig mukositt (WHO grad III/IV) fra 10 til 78 %.

Mukositt er en kompleks biologisk prosess som skjer i fire faser - 1. inflammatorisk/vaskulær fase; 2. epitelfase; 3. ulcerøs/bakteriologisk fase; 4. helbredelsesfase. Hver fase er avhengig av hverandre og er konsekvensen av en rekke handlinger mediert av cytokiner, den direkte effekten av det kjemoterapeutiske stoffet på epitelet, den orale bakteriefloraen og statusen til pasientens benmarg. Pro-inflammatoriske cytokiner som interleukin -1 (IL-1), interleukin -6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), interleukin-17 (IL-17), tumornekrosefaktor-alfa (TNF- α), Transforming Growth Factor-B (TGF-B), Interferon gamma (IFN-γ) og visse prostaglandiner spiller en sentral rolle i patogenesen. Spesielt kjemoterapi påvirker frigjøringen av både interleukin-1 (IL-1) og tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α) fra epitelet. TNF-α er i stand til å forårsake vevsskade og kan være en akselererende og initierende hendelse i mukosittprosessen. IL-1 fremkaller en inflammatorisk respons som resulterer i økt sub-epitelial vaskularitet med en potensiell påfølgende økning i de lokale nivåene av cytotoksisk middel. På den annen side er cytokiner som TGF-β kjente hemmere av epitelcelleproliferasjon ved å forhindre cellesyklusprogresjon og akkumulere celler i G1 eller G0. For klonogene stamceller i tarmen kan dette gjøre dem mer motstandsdyktige mot celleskaden, og etterlate flere klonogene stamceller for å starte regenereringsprosessen. Cytokinmodulering er den primære virkningsmekanismen til flere midler som er eksperimentert i den siste tiden for å redusere mukositt. For eksempel reduserer Triclosan oral skylling og interleukin-11 (IL-11) ulcerasjon og varighet av mukositt ved nedregulering av PGE2, TNF-α, IL-12 og IFN-y. Det er fullt mulig at en rolle eksisterer for transkripsjonsfaktorer som modifiserer det genetiske uttrykket av cytokiner og enzymer som er kritiske for å produsere vevsskade. Slike faktorer, slik som NF-kappa B, øker hastigheten på gentranskripsjon og dermed hastigheten på messenger-RNA og proteinproduksjon. Derfor kan hemming av NF-kB være gunstig for å redusere slimhinneskade.

For tiden er det ingen universelle protokoller som har blitt akseptert som standard for å forebygge og behandle OM i transplantasjonsmiljøet. Forskning pågår på flere nye fronter. Palifermin, rekombinant human - keratinocytt-vekstfaktor-1, har vist seg å være det mest effektive middelet så langt i få fase II-studier.

Akkumulerende bevis tyder på at curcumin hemmer ulike inflammatoriske cytokiner gjennom hemming av Nuclear Factor Kappa-β. Curcumin, polyfenolderivat med lav toksisitetsprofil, brukes ofte i India for sine anti-inflammatoriske virkninger. Den er avledet fra planten Curcuma longa. In vitro-studier har vist kraftig antiinflammatorisk aktivitet ved konsentrasjoner på 1 umol/L. Selv om oral biotilgjengelighet av curcumin er dårlig, har in vivo sepsismodeller hos mus vist god antiinflammatorisk aktivitet til tross for dårlige plasmanivåer. Tilsvarende signifikant reduksjon av ex vivo produksjon av LPS-induserte PGE2-nivåer er sett hos pasienter behandlet med curcumin.

Fase I-studier på kreftpasienter har vist at curcumin kan gis i doser fra 440 mg til 12 gram daglig uten noen toksisitet. Det var ingen dosebegrensende toksisitet; doseringen var begrenset av antall piller som pasientene kunne eller ville svelge daglig. Curcumin brukt til kreftforebygging administreres sjelden i en ren kjemisk form. Snarere består den typisk av tre separate curcuminoider som består av curcumin i seg selv samt demethoxycurcumin og bisdesmethoxycurcumin. Plasmanivåer av curcumin og dets metabolitter som curcumin glukuronid og curcumin sulfat har vist seg å være i området 10-50 ng/ml hos pasienter som får doser større enn 3,6 g daglig. Denne maksimale konsentrasjonen sees 1 time etter en gitt dose. I en nylig publisert studie av curcumin ved kreft i bukspyttkjertelen ble det påvist lite, om noen, fritt eller ukonjugert curcumin i plasmaet til 19 personer som fikk en daglig dose på 8 g curcumin. Et tilsynelatende steady-state nivå av konjugert curcumin i plasma som ble oppnådd på dag 3; dette nivået var 22 til 41 ng/ml. Selv om den maksimale plasmakonsentrasjonen av curcumin påvist er lav, er det ved disse dosene sett biologisk aktivitet demonstrert ved enten reduksjon av cytokinnivåer eller reduksjon i aktiviteten til NK-kB hos alle pasienter.

Det er ingen studier som undersøker rollen til curcumin i slimhinnebetennelse hos pasienter som gjennomgår høydose kjemoterapi. Etterforskerne tar sikte på å studere farmakokinetikken og farmakodynamikken til curcumin i ovennevnte setting. Pasienter med mukositt kan ha problemer med å svelge tabletter. Derfor vil en sugetabletformulering av curcumin bli brukt i denne studien. Pastiller vil bli produsert av Pharmanza Herbal Pvt. Ltd (PH). Hver pastiller på 1g inneholder 100mg curcumin. En kapselformulering av curcumin produsert av PH som inneholder 27 % curcuminoider ble brukt i en tidligere studie på osteogene sarkompasienter ved dette senteret. Enkeltdose farmakokinetikk med 4 g av formuleringen ga topp curcuminkonsentrasjon på 37,69 ng/ml og halveringstid på ca. 2,5 timer - (upubliserte data). Tiden til toppkonsentrasjon var rundt 3 timer. Basert på disse dataene ble en dose på fire pastiller (4 g) to ganger daglig (BID) ansett som nødvendig og tilstrekkelig for å oppnå ønsket hemming av NF-kB.