Capacidad de la curcumina para disminuir las citocinas implicadas en la mucositis en el trasplante autólogo

La mucositis es un efecto secundario inevitable de la terapia de acondicionamiento intensivo utilizada para el trasplante de células madre hematopoyéticas y generalmente se refiere a la ulceración de la mucosa de la boca y la garganta. Sin embargo, generalmente se acepta que la mucositis oral (OM) es en realidad la manifestación más obvia de daño o lesión en otros lugares, particularmente en el intestino. La incidencia de mucositis oral (grados I-IV de la OMS) con ciertos regímenes de acondicionamiento mieloablativo se ha informado hasta en un 90 % con un rango de mucositis grave (grados III/IV de la OMS) del 10 al 78 %.

La mucositis es un proceso biológico complejo que ocurre en cuatro fases: 1. fase inflamatoria/vascular; 2. fase epitelial; 3. fase ulcerosa/bacteriológica; 4. fase de curación. Cada fase es interdependiente y es consecuencia de una serie de acciones mediadas por las citocinas, el efecto directo del fármaco quimioterápico sobre el epitelio, la flora bacteriana oral y el estado de la médula ósea del paciente. Citocinas proinflamatorias como interleucina -1 (IL-1), interleucina -6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8), interleucina-17 (IL-17), factor de necrosis tumoral alfa (TNF- α), el factor de crecimiento transformante-B (TGF-B), el interferón gamma (IFN-γ) y ciertas prostaglandinas juegan un papel central en su patogénesis. La quimioterapia, en particular, afecta la liberación tanto de la interleucina-1 (IL-1) como del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) del epitelio. El TNF-α es capaz de causar daño tisular y puede ser un evento acelerador e iniciador en el proceso de mucositis. La IL-1 provoca una respuesta inflamatoria que da como resultado un aumento de la vascularización subepitelial con el consiguiente aumento potencial de los niveles locales del agente citotóxico. Por otro lado, las citoquinas como TGF-β son inhibidores conocidos de la proliferación de células epiteliales al prevenir la progresión del ciclo celular y acumular células en G1 o G0. Para las células madre clonogénicas en el intestino, esto podría hacerlas más resistentes al daño citotóxico, dejando más células madre clonogénicas para comenzar el proceso de regeneración. La modulación de citoquinas es el principal mecanismo de acción de varios agentes experimentados en el pasado reciente para reducir la mucositis. Por ejemplo, el enjuague bucal Triclosan y la terapia con interleucina-11 (IL-11) reducen la ulceración y la duración de la mucositis mediante la regulación a la baja de PGE2, TNF-α, IL-12 e IFN-γ. Es muy posible que exista un papel para los factores de transcripción que modifican la expresión genética de citocinas y enzimas que son fundamentales para producir daño tisular. Dichos factores, como NF-kappa B, aumentan la tasa de transcripción de genes y, por lo tanto, la tasa de producción de ARN mensajero y proteína. Por lo tanto, la inhibición de NF-kB podría ser beneficiosa en la reducción de la lesión de la mucosa.

Actualmente no existen protocolos universales que hayan sido aceptados como estándar para prevenir y tratar la OM en el ámbito de los trasplantes. La investigación avanza en varios frentes nuevos. La palifermina, factor de crecimiento de queratinocitos-1 humano recombinante, ha demostrado ser el agente más efectivo hasta ahora en pocos estudios de fase II.

La evidencia acumulada sugiere que la curcumina inhibe varias citoquinas inflamatorias a través de la inhibición del Factor Nuclear Kappa-β. La curcumina, derivado de polifenoles con bajo perfil de toxicidad, se usa comúnmente en la India por sus acciones antiinflamatorias. Se deriva de la planta Curcuma longa. Los estudios in vitro han demostrado una potente actividad antiinflamatoria en concentraciones de 1 umol/L. Aunque la biodisponibilidad oral de la curcumina es baja, los modelos de sepsis in vivo en ratones han mostrado una buena actividad antiinflamatoria a pesar de los bajos niveles plasmáticos. De manera similar, se ha observado una disminución significativa de la producción ex vivo de los niveles de PGE2 inducidos por LPS en pacientes tratados con curcumina.

Los estudios de fase I en pacientes con cáncer han demostrado que la curcumina se puede administrar en dosis que van desde 440 mg a 12 gramos al día sin toxicidad alguna. No hubo toxicidad limitante de la dosis; la dosificación estaba limitada por la cantidad de píldoras que los pacientes podían o querían tragar diariamente. La curcumina utilizada para la prevención del cáncer rara vez se administra en forma química pura. Por el contrario, normalmente consiste en tres curcuminoides separados que consisten en curcumina en sí misma, así como demetoxicurcumina y bisdesmetoxicurcumina. Se ha demostrado que los niveles plasmáticos de curcumina y sus metabolitos, como el glucurónido de curcumina y el sulfato de curcumina, se encuentran en el rango de 10 a 50 ng/ml en pacientes que reciben dosis superiores a 3,6 g diarios. Esta concentración máxima se observa 1 hora después de una dosis dada. En un estudio publicado recientemente sobre la curcumina en el cáncer de páncreas, se detectó poca o ninguna curcumina libre o no conjugada en el plasma de 19 sujetos que recibieron una dosis diaria de 8 g de curcumina. Un nivel aparente de estado estacionario de curcumina conjugada en plasma que se alcanzó el día 3; este nivel fue de 22 a 41 ng/mL. Aunque la concentración plasmática máxima de curcumina detectada es baja, a estas dosis se ha observado en todos los pacientes actividad biológica demostrada por la reducción de los niveles de citoquinas o la disminución de la actividad de NK-kB.

No hay estudios que exploren el papel de la curcumina en la mucositis en pacientes que reciben quimioterapia de dosis alta. Los investigadores tienen como objetivo estudiar la farmacocinética y la farmacodinámica de la curcumina en el entorno anterior. Los pacientes con mucositis pueden tener dificultad para tragar comprimidos. Por lo tanto, en este estudio se empleará una formulación de curcumina en forma de pastilla. Las pastillas serán fabricadas por Pharmanza Herbal Pvt. Ltda. (PH). Cada pastilla de 1g contiene 100mg de curcumina. En un estudio anterior en pacientes con sarcoma osteogénico en este centro se empleó una formulación de cápsulas de curcumina fabricada por PH que contenía un 27 % de curcuminoides. La farmacocinética de dosis única con 4 g de la formulación produjo una concentración máxima de curcumina de 37,69 ng/ml y una vida media de aproximadamente 2,5 horas (datos no publicados). El tiempo hasta la concentración máxima fue de alrededor de 3 horas. Basándose en estos datos, se consideró necesaria y suficiente una dosis de cuatro pastillas (4 g) dos veces al día (BID) para lograr la inhibición deseada de NF-kB.