Capacità della curcumina di ridurre le citochine coinvolte nella mucosite nel trapianto autologo

La mucosite è un inevitabile effetto collaterale della terapia intensiva di condizionamento utilizzata per il trapianto di cellule staminali emopoietiche e di solito si riferisce all'ulcerazione della mucosa della bocca e della gola. Tuttavia, è generalmente accettato che la mucosite orale (OM) sia in realtà la manifestazione più evidente di danno o lesione altrove, in particolare quella dell'intestino. L'incidenza di mucosite orale (grado I-IV dell'OMS) con alcuni regimi di condizionamento mieloablativo è stata riportata fino al 90% con un range di mucosite grave (grado III/IV dell'OMS) dal 10 al 78%.

La mucosite è un processo biologico complesso che avviene in quattro fasi: 1. fase infiammatoria/vascolare; 2. fase epiteliale; 3. fase ulcerosa/batteriologica; 4. fase di guarigione. Ogni fase è interdipendente ed è la conseguenza di una serie di azioni mediate dalle citochine, dall'effetto diretto del farmaco chemioterapico sull'epitelio, sulla flora batterica orale e sullo stato del midollo osseo del paziente. Citochine pro-infiammatorie come interleuchina-1 (IL-1), interleuchina-6 (IL-6), interleuchina-8 (IL-8), interleuchina-17 (IL-17), fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF- α), il fattore di crescita trasformante-B (TGF-B), l'interferone gamma (IFN-γ) e alcune prostaglandine svolgono un ruolo centrale nella sua patogenesi. La chemioterapia, in particolare, influenza il rilascio sia dell'interleuchina-1 (IL-1) che del fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α) dall'epitelio. Il TNF-α è in grado di causare danni ai tessuti e può essere un evento accelerante e scatenante nel processo di mucosite. IL-1 incita una risposta infiammatoria con conseguente aumento della vascolarizzazione subepiteliale con un potenziale conseguente aumento dei livelli locali dell'agente citotossico. D'altra parte, le citochine come il TGF-β sono noti inibitori della proliferazione delle cellule epiteliali prevenendo la progressione del ciclo cellulare e accumulando cellule in G1 o G0. Per le cellule staminali clonogeniche nell'intestino, questo potrebbe renderle più resistenti al danno citotossico, lasciando più cellule staminali clonogeniche per avviare il processo di rigenerazione. La modulazione delle citochine è il principale meccanismo d'azione di diversi agenti sperimentati nel recente passato per ridurre la mucosite. Ad esempio, il risciacquo orale con triclosan e la terapia con interleuchina-11 (IL-11) riducono l'ulcerazione e la durata della mucosite mediante la sottoregolazione di PGE2, TNF-α, IL-12 e IFN-γ. È del tutto possibile che esista un ruolo per i fattori di trascrizione che modificano l'espressione genetica di citochine ed enzimi che sono fondamentali nella produzione di danno tissutale. Tali fattori, come NF-kappa B, aumentano il tasso di trascrizione genica e quindi il tasso di produzione di RNA messaggero e proteine. Pertanto l'inibizione di NF-kB potrebbe essere utile nella riduzione del danno della mucosa.

Attualmente non esistono protocolli universali che siano stati accettati come standard per prevenire e trattare l'OM nel contesto del trapianto. La ricerca sta procedendo su diversi nuovi fronti. Palifermin, ricombinante umano - fattore di crescita dei cheratinociti-1, si è dimostrato finora l'agente più efficace in pochi studi di fase II.

Sempre più prove suggeriscono che la curcumina inibisce varie citochine infiammatorie attraverso l'inibizione del fattore nucleare Kappa-β. La curcumina, derivato polifenolico a basso profilo di tossicità, è comunemente utilizzata in India per le sue azioni antinfiammatorie. Deriva dalla pianta Curcuma longa. Studi in vitro hanno mostrato una potente attività antinfiammatoria a concentrazioni di 1 umol/L. Sebbene la biodisponibilità orale della curcumina sia scarsa, i modelli di sepsi in vivo nei topi hanno mostrato una buona attività antinfiammatoria nonostante gli scarsi livelli plasmatici. Una diminuzione altrettanto significativa della produzione ex vivo dei livelli di PGE2 indotti da LPS è stata osservata in pazienti trattati con curcumina.

Studi di fase I su pazienti oncologici hanno dimostrato che la curcumina può essere somministrata a dosi che vanno da 440 mg a 12 grammi al giorno senza alcuna tossicità. Non si è verificata tossicità dose-limitante; il dosaggio era limitato dal numero di pillole che i pazienti potevano o volevano ingoiare quotidianamente. La curcumina utilizzata per la prevenzione del cancro viene raramente somministrata in forma chimica pura. Piuttosto, è tipicamente costituito da tre curcuminoidi separati costituiti dalla curcumina stessa, dalla demetossicurcumina e dalla bisdesmetossicurcumina. È stato dimostrato che i livelli plasmatici di curcumina e dei suoi metaboliti come curcumina glucuronide e curcumina solfato sono compresi tra 10 e 50 ng/ml in pazienti che ricevono dosi superiori a 3,6 g al giorno. Questo picco di concentrazione si osserva 1 ora dopo una data dose. In uno studio recentemente pubblicato sulla curcumina nel cancro del pancreas è stata rilevata poca o nessuna curcumina libera o non coniugata nel plasma di 19 soggetti che hanno ricevuto una dose giornaliera di 8 g di curcumina. Un apparente livello stazionario di curcumina coniugata nel plasma che è stato raggiunto entro il giorno 3; questo livello era compreso tra 22 e 41 ng/mL. Sebbene la concentrazione plasmatica massima di curcumina rilevata sia bassa, a queste dosi, in tutti i pazienti è stata osservata attività biologica dimostrata dalla riduzione dei livelli di citochine o dalla diminuzione dell'attività di NK-kB.

Non ci sono studi che esplorano il ruolo della curcumina nella mucosite nei pazienti sottoposti a chemioterapia ad alte dosi. Gli investigatori mirano a studiare la farmacocinetica e la farmacodinamica della curcumina nell'impostazione di cui sopra. I pazienti con mucosite possono avere difficoltà a deglutire le compresse. Pertanto, in questo studio verrà impiegata una formulazione in losanga di curcumina. Le pastiglie saranno prodotte da Pharmanza Herbal Pvt. srl (PH). Ogni pastiglia da 1 g contiene 100 mg di curcumina. Una formulazione in capsule di curcumina prodotta da PH contenente il 27% di curcuminoidi è stata impiegata in uno studio precedente in pazienti con sarcoma osteogenico presso questo centro. La farmacocinetica a dose singola con 4 g della formulazione ha prodotto un picco di concentrazione di curcumina di 37,69 ng/ml e un'emivita di circa 2,5 ore - (dati non pubblicati). Il tempo per raggiungere il picco di concentrazione è stato di circa 3 ore. Sulla base di questi dati, una dose di quattro pastiglie (4 g) due volte al giorno (BID) è stata ritenuta necessaria e sufficiente per ottenere l'inibizione desiderata di NF-kB.