姜黄素降低自体移植粘膜炎相关细胞因子的能力

粘膜炎是造血干细胞移植强化调理治疗不可避免的副作用，通常是指口腔和咽喉部的粘膜溃疡。 然而，人们普遍认为，口腔粘膜炎 (OM) 实际上是其他部位特别是肠道损伤或损伤的最明显表现。 据报道，某些清髓性预处理方案导致口腔粘膜炎（WHO I-IV 级）的发生率高达 90%，严重粘膜炎（WHO III/IV 级）的发生率为 10% 至 78%。

粘膜炎是一个复杂的生物过程，它发生在四个阶段 - 1. 炎症/血管阶段； 2.上皮期； 3. 溃疡/细菌学阶段； 4.愈合阶段。 每个阶段都是相互依存的，是细胞因子介导的一系列作用的结果，化疗药物对上皮细胞的直接作用，口腔细菌菌群和患者骨髓的状态。 促炎细胞因子，例如白细胞介素 -1 (IL-1)、白细胞介素 -6 (IL-6)、白细胞介素 -8 (IL-8)、白细胞介素 -17 (IL-17)、肿瘤坏死因子 -α (TNF- α）、转化生长因子-B（TGF-B）、干扰素γ（IFN-γ）和某些前列腺素在其发病机制中起着核心作用。 化疗尤其会影响上皮细胞释放白细胞介素 1 (IL-1) 和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)。 TNF-α能够引起组织损伤并且可能是粘膜炎过程中的加速和起始事件。 IL-1 激发炎症反应，导致上皮下血管分布增加，随后可能导致局部细胞毒性剂水平增加。 另一方面，细胞因子如 TGF-β 是已知的上皮细胞增殖抑制剂，可阻止细胞周期进程并在 G1 或 G0 期积累细胞。 对于肠道中的克隆形成干细胞，这可能使它们对细胞毒性损伤更具抵抗力，从而使更多的克隆形成干细胞开始再生过程。 细胞因子调节是最近为减少粘膜炎而试验的几种药物的主要作用机制。 例如，三氯生漱口水和白细胞介素 11 (IL-11) 疗法通过下调 PGE2、TNF-α、IL-12 和 IFN-γ 来减少溃疡和粘膜炎的持续时间。 很可能存在转录因子的作用，其修饰对产生组织损伤至关重要的细胞因子和酶的基因表达。 这些因素，如 NF-kappa B，会增加基因转录的速度，从而增加信使 RNA 和蛋白质的产生速度。 因此，抑制 NF-kB 可能有利于减少粘膜损伤。

目前还没有被接受为在移植环境中预防和治疗 OM 的标准的通用协议。 研究正在几个新的前沿进行。 Palifermin，重组人角质形成细胞生长因子-1，已在少数 II 期研究中被证明是迄今为止最有效的药物。

越来越多的证据表明，姜黄素通过抑制核因子 Kappa-β 来抑制多种炎症细胞因子。 姜黄素是一种低毒性的多酚衍生物，因其抗炎作用而在印度广泛使用。 它来自姜黄植物。 体外研究表明在 1 umol/L 的浓度下具有有效的抗炎活性。 尽管姜黄素的口服生物利用度很低，但尽管血浆水平很低，小鼠体内败血症模型仍显示出良好的抗炎活性。 同样，在用姜黄素治疗的患者中观察到 LPS 诱导的 PGE2 水平离体显着降低。

针对癌症患者的 I 期研究表明，姜黄素的剂量范围为每天 440 毫克至 12 克，且没有任何毒性。 没有剂量限制性毒性；剂量受限于患者每天可以或愿意吞服的药片数量。 用于预防癌症的姜黄素很少以纯化学形式给药。 相反，它通常由三种独立的姜黄素组成，包括姜黄素本身以及去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素。 在每天接受大于 3.6 克剂量的患者中，姜黄素及其代谢物（例如姜黄素葡糖苷酸和姜黄素硫酸盐）的血浆水平已显示在 10-50 ng/ml 的范围内。 该峰值浓度在给定剂量后 1 小时出现。 在最近发表的一项关于姜黄素在胰腺癌中的研究中，在 19 名每日服用 8 克姜黄素的受试者的血浆中几乎没有检测到游离或未结合的姜黄素。 第 3 天达到血浆中共轭姜黄素的表观稳态水平；该水平为 22 至 41 ng/mL。 尽管检测到的姜黄素峰值血浆浓度很低，但在这些剂量下，所有患者都观察到通过细胞因子水平降低或 NK-kB 活性降低所证明的生物活性。

尚无研究探讨姜黄素在接受高剂量化疗的患者粘膜炎中的作用。研究人员旨在研究姜黄素在上述情况下的药代动力学和药效学。 粘膜炎患者可能难以吞咽药片。 因此，本研究将采用姜黄素锭剂。 含片将由 Pharmanza Herbal Pvt. 制造。 有限公司（PH）。 每 1 克锭剂含有 100 毫克姜黄素。 由 PH 生产的含有 27% 类姜黄素的姜黄素胶囊制剂被用于该中心早期针对成骨肉瘤患者的研究。 4g 制剂的单剂量药代动力学产生的姜黄素峰值浓度为 37.69 ng/ml，半衰期约为 2.5 小时（未发表的数据）。 达到峰值浓度的时间约为 3 小时。 基于该数据，认为每天两次 (BID) 四个锭剂 (4 gm) 的剂量对于实现所需的 NF-kB 抑制是必要且充分的。