Zdolność kurkuminy do zmniejszania liczby cytokin zaangażowanych w zapalenie błony śluzowej w przeszczepie autologicznym

Zapalenie błony śluzowej jest nieuniknionym skutkiem ubocznym intensywnej terapii kondycjonującej stosowanej przy przeszczepianiu hematopoetycznych komórek macierzystych i zwykle odnosi się do owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i gardła. Jednak ogólnie przyjmuje się, że zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (OM) jest w rzeczywistości najbardziej oczywistą manifestacją uszkodzenia lub urazu w innych miejscach, zwłaszcza w jelitach. Częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej (stopień I-IV według WHO) w przypadku niektórych schematów kondycjonowania mieloablacyjnego została zgłoszona do 90%, przy czym zakres ciężkiego zapalenia błony śluzowej (stopień III/IV według WHO) wynosił od 10 do 78%.

Zapalenie błony śluzowej jest złożonym procesem biologicznym, który przebiega w czterech fazach - 1. faza zapalna/naczyniowa; 2. faza nabłonkowa; 3. faza wrzodziejąca/bakteriologiczna; 4. faza gojenia. Każda faza jest współzależna i jest konsekwencją szeregu działań, w których pośredniczą cytokiny, bezpośredni wpływ chemioterapeutyku na nabłonek, florę bakteryjną jamy ustnej oraz stan szpiku kostnego pacjenta. Cytokiny prozapalne, takie jak interleukina-1 (IL-1), interleukina-6 (IL-6), interleukina-8 (IL-8), interleukina-17 (IL-17), czynnik martwicy nowotworów-alfa (TNF- α), transformujący czynnik wzrostu B (TGF-B), interferon gamma (IFN-γ) i niektóre prostaglandyny odgrywają główną rolę w patogenezie choroby. W szczególności chemioterapia wpływa na uwalnianie zarówno interleukiny-1 (IL-1), jak i czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF-α) z nabłonka. TNF-α może powodować uszkodzenie tkanek i może być zdarzeniem przyspieszającym i inicjującym proces zapalenia błony śluzowej. IL-1 inicjuje odpowiedź zapalną powodującą zwiększone unaczynienie podnabłonkowe z potencjalnym w konsekwencji wzrostem lokalnych poziomów środka cytotoksycznego. Z drugiej strony cytokiny, takie jak TGF-β, są znanymi inhibitorami proliferacji komórek nabłonka, zapobiegając progresji cyklu komórkowego i gromadzeniu się komórek w G1 lub G0. W przypadku klonogennych komórek macierzystych w jelicie może to uczynić je bardziej odpornymi na uszkodzenia cytotoksyczne, pozostawiając więcej klonogennych komórek macierzystych, aby rozpocząć proces regeneracji. Modulacja cytokin jest podstawowym mechanizmem działania kilku środków, których eksperymenty przeprowadzono w niedalekiej przeszłości w celu zmniejszenia zapalenia błony śluzowej. Na przykład triklosan do płukania jamy ustnej i terapia interleukiną-11 (IL-11) zmniejszają owrzodzenie i czas trwania zapalenia błony śluzowej poprzez regulację w dół PGE2, TNF-α, IL-12 i IFN-γ. Jest całkiem możliwe, że odgrywają rolę czynniki transkrypcyjne, które modyfikują ekspresję genetyczną cytokin i enzymów, które są krytyczne w powodowaniu uszkodzeń tkanek. Czynniki takie, jak NF-kappa B, zwiększają szybkość transkrypcji genów, a tym samym szybkość wytwarzania informacyjnego RNA i białka. Zatem hamowanie NF-kB może być korzystne w zmniejszaniu uszkodzenia błony śluzowej.

Obecnie nie ma uniwersalnych protokołów, które zostałyby przyjęte jako standard w zapobieganiu i leczeniu OM w środowisku transplantacyjnym. Prowadzone są badania na kilku nowych frontach. Palifermina, rekombinowany ludzki czynnik wzrostu keratynocytów-1, okazała się jak dotąd najskuteczniejszym środkiem w kilku badaniach II fazy.

Coraz więcej dowodów sugeruje, że kurkumina hamuje różne cytokiny zapalne poprzez hamowanie czynnika jądrowego Kappa-β. Kurkumina, pochodna polifenolu o niskim profilu toksyczności, jest powszechnie stosowana w Indiach ze względu na swoje działanie przeciwzapalne. Pochodzi z rośliny Curcuma longa. Badania in vitro wykazały silne działanie przeciwzapalne przy stężeniach 1 umol/L. Chociaż biodostępność kurkuminy po podaniu doustnym jest słaba, modele posocznicy in vivo u myszy wykazały dobrą aktywność przeciwzapalną pomimo słabych poziomów w osoczu. Podobnie znaczący spadek produkcji ex vivo indukowanych przez LPS poziomów PGE2 obserwowano u pacjentów leczonych kurkuminą.

Badania fazy I u pacjentów z rakiem wykazały, że kurkumina może być podawana w dawkach od 440 mg do 12 gramów dziennie bez żadnej toksyczności. Nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawkę; dawkowanie było ograniczone liczbą tabletek, które pacjenci mogli lub chcieli połknąć dziennie. Kurkumina stosowana w profilaktyce raka rzadko jest podawana w czystej postaci chemicznej. Zwykle składa się z trzech oddzielnych kurkuminoidów składających się z samej kurkuminy, a także demetoksykurkuminy i bisdesmetoksykurkuminy. Wykazano, że poziom kurkuminy i jej metabolitów w osoczu, takich jak glukuronid i siarczan kurkuminy, mieści się w zakresie 10-50 ng/ml u pacjentów otrzymujących dawki większe niż 3,6 g na dobę. To maksymalne stężenie obserwuje się po 1 godzinie od podania danej dawki. W niedawno opublikowanym badaniu nad kurkuminą w raku trzustki wykryto niewiele, jeśli w ogóle, wolnej lub niezwiązanej kurkuminy w osoczu 19 osób, które otrzymywały dzienną dawkę 8 g kurkuminy. Pozorny stały poziom sprzężonej kurkuminy w osoczu, który został osiągnięty do dnia 3; ten poziom wynosił od 22 do 41 ng/ml. Chociaż maksymalne wykryte stężenie kurkuminy w osoczu jest niskie, przy tych dawkach u wszystkich pacjentów obserwowano aktywność biologiczną wykazywaną przez zmniejszenie poziomu cytokin lub zmniejszenie aktywności NK-kB.

Nie ma badań oceniających rolę kurkuminy w zapaleniu błony śluzowej u pacjentów poddawanych chemioterapii w dużych dawkach. Badacze mają na celu zbadanie farmakokinetyki i farmakodynamiki kurkuminy w powyższych warunkach. Pacjenci z zapaleniem błony śluzowej mogą mieć trudności z połykaniem tabletek. Dlatego w tym badaniu zostanie zastosowana formuła kurkuminy w postaci pastylek do ssania. Pastylki do ssania będą produkowane przez Pharmanza Herbal Pvt. z oo (PH). Każda pastylka do ssania 1 g zawiera 100 mg kurkuminy. Kapsułkowa formuła kurkuminy wyprodukowana przez PH zawierająca 27% kurkuminoidów została wykorzystana we wcześniejszym badaniu pacjentów z mięsakiem kościotwórczym w tym ośrodku. Farmakokinetyka pojedynczej dawki 4g preparatu dała maksymalne stężenie kurkuminy 37,69 ng/ml i okres półtrwania około 2,5 godziny - (dane niepublikowane). Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosił około 3 godzin. Na podstawie tych danych uznano, że dawka czterech pastylek do ssania (4 g) dwa razy dziennie (BID) jest konieczna i wystarczająca do osiągnięcia pożądanego hamowania NF-kB.