Curcumins förmåga att minska cytokiner involverade i mukosit vid autolog transplantation

Mukosit är en oundviklig biverkning av intensiv konditioneringsterapi som används för hematopoetisk stamcellstransplantation och hänvisar vanligtvis till slemhinnesår i mun och svalg. Det är emellertid allmänt accepterat att oral mukosit (OM) i verkligheten är den mest uppenbara manifestationen av skada eller skada någon annanstans, särskilt i tarmen. Incidensen av oral mukosit (WHO grad I-IV) med vissa myeloablativa konditioneringsregimer har rapporterats hos upp till 90 % med intervallet för svår mukosit (WHO grad III/IV) från 10 till 78 %.

Mukosit är en komplex biologisk process som sker i fyra faser - 1. inflammatorisk/vaskulär fas; 2. epitelfas; 3. ulcerös/bakteriologisk fas; 4. läkningsfas. Varje fas är beroende av varandra och är konsekvensen av en serie handlingar som medieras av cytokiner, den direkta effekten av det kemoterapeutiska läkemedlet på epitelet, den orala bakteriefloran och statusen för patientens benmärg. Pro-inflammatoriska cytokiner såsom interleukin -1 (IL-1), interleukin -6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), interleukin-17 (IL-17), tumörnekrosfaktor-alfa (TNF- α), Transforming Growth Factor-B (TGF-B), Interferon gamma (IFN-y) och vissa prostaglandiner spelar en central roll i dess patogenes. Kemoterapi påverkar i synnerhet frisättningen av både interleukin-1 (IL-1) och tumörnekrosfaktor-alfa (TNF-α) från epitelet. TNF-α kan orsaka vävnadsskada och kan vara en accelererande och initierande händelse i mukositprocessen. IL-1 framkallar ett inflammatoriskt svar som resulterar i ökad sub-epitelial vaskularitet med en potentiell åtföljande ökning av de lokala nivåerna av cytotoxiskt medel. Å andra sidan är cytokiner som TGF-β kända hämmare av epitelcellsproliferation genom att förhindra cellcykelprogression och ackumulera celler i G1 eller G0. För klonogena stamceller i tarmen kan detta göra dem mer resistenta mot cellgifterna, vilket gör att fler klonogena stamceller kan starta regenereringsprocessen. Cytokinmodulering är den primära verkningsmekanismen för flera medel som experimenterats på senare tid för att minska mukosit. Till exempel minskar Triclosan oral sköljning och interleukin-11 (IL-11) ulceration och varaktighet av mukosit genom nedreglering av PGE2, TNF-α, IL-12 och IFN-y. Det är fullt möjligt att en roll existerar för transkriptionsfaktorer som modifierar det genetiska uttrycket av cytokiner och enzymer som är avgörande för att producera vävnadsskada. Sådana faktorer, såsom NF-kappa B, ökar gentranskriptionshastigheten och därmed hastigheten för budbärar-RNA och proteinproduktion. Därför kan hämning av NF-kB vara fördelaktigt för att minska slemhinneskada.

För närvarande finns det inga universella protokoll som har accepterats som standard för att förebygga och behandla OM i transplantationsmiljön. Forskning pågår på flera nya fronter. Palifermin, rekombinant human - keratinocyttillväxtfaktor-1, har visat sig vara det mest effektiva medlet hittills i några fas II-studier.

Ackumulerande bevis tyder på att curcumin hämmar olika inflammatoriska cytokiner genom hämning av Nuclear Factor Kappa-β. Curcumin, polyfenolderivat med låg toxicitetsprofil, används ofta i Indien för dess antiinflammatoriska verkan. Den härrör från växten Curcuma longa. In vitro-studier har visat potent antiinflammatorisk aktivitet vid koncentrationer på 1 umol/L. Även om oral biotillgänglighet av curcumin är dålig, har in vivo sepsismodeller hos möss visat god antiinflammatorisk aktivitet trots låga plasmanivåer. Liknande signifikant minskning av ex vivo-produktion av LPS-inducerade PGE2-nivåer har setts hos patienter som behandlats med curcumin.

Fas I-studier på cancerpatienter har visat att curcumin kan ges i doser från 440 mg till 12 gram dagligen utan någon toxicitet. Det fanns ingen dosbegränsande toxicitet; doseringen begränsades av antalet piller som patienterna kunde eller skulle svälja dagligen. Curcumin som används för att förebygga cancer ges sällan i en ren kemisk form. Snarare består den vanligtvis av tre separata curcuminoider som består av själva curcumin samt demetoxicurcumin och bisdesmetoxicurcumin. Plasmanivåer av curcumin och dess metaboliter såsom curcuminglukuronid och curcuminsulfat har visat sig ligga i intervallet 10-50 ng/ml hos patienter som får doser större än 3,6 g dagligen. Denna maximala koncentration ses 1 timme efter en given dos. I en nyligen publicerad studie av curcumin vid cancer i bukspottkörteln upptäcktes lite, om något, fritt eller okonjugerat curcumin i plasman hos 19 försökspersoner som fick en daglig dos på 8 g curcumin. En uppenbar steady-state-nivå av konjugerat curcumin i plasma som uppnåddes på dag 3; denna nivå var 22 till 41 ng/ml. Även om den detekterade maximala plasmakoncentrationen av curcumin är låg, vid dessa doser har biologisk aktivitet påvisats antingen genom minskning av cytokinnivåer eller minskning av aktiviteten av NK-kB hos alla patienter.

Det finns inga studier som undersöker curcumins roll vid mukosit hos patienter som genomgår höga doser kemoterapi. Utredarna syftar till att studera farmakokinetiken och farmakodynamiken hos curcumin i ovanstående miljö. Patienter med mukosit kan ha svårt att svälja tabletter. Därför kommer en sugtablettformulering av curcumin att användas i denna studie. Tabletter kommer att tillverkas av Pharmanza Herbal Pvt. Ltd (PH). Varje pastill på 1g innehåller 100mg curcumin. En kapselformulering av curcumin tillverkad av PH innehållande 27 % curcuminoider användes i en tidigare studie på osteogena sarkompatienter vid detta centrum. Endosfarmakokinetik med 4 g av formuleringen gav en maximal curcuminkoncentration på 37,69 ng/ml och en halveringstid på cirka 2,5 timmar - (opublicerade data). Tiden till maximal koncentration var cirka 3 timmar. Baserat på dessa data ansågs en dos på fyra sugtabletter (4 g) två gånger om dagen (BID) nödvändig och tillräcklig för att uppnå den önskade hämningen av NF-kB.