Curcumins evne til at reducere cytokiner involveret i mucositis i autolog transplantation

Slimhindebetændelse er en uundgåelig bivirkning af intensiv konditioneringsterapi, der bruges til hæmatopoietisk stamcelletransplantation og refererer normalt til slimhinde sårdannelse i mund og svælg. Det er dog generelt accepteret, at oral mucositis (OM) i virkeligheden er den mest åbenlyse manifestation af skade eller skade andre steder, især i tarmen. Forekomsten af ​​oral mucositis (WHO grad I-IV) med visse myeloablative konditioneringsregimer er blevet rapporteret hos op til 90 % med intervallet for svær mucositis (WHO grad III/IV) fra 10 til 78 %.

Mucositis er en kompleks biologisk proces, som foregår i fire faser - 1. inflammatorisk/vaskulær fase; 2. epitelfase; 3. ulcerativ/bakteriologisk fase; 4. helingsfase. Hver fase er indbyrdes afhængig og er konsekvensen af ​​en række handlinger medieret af cytokiner, den direkte effekt af det kemoterapeutiske lægemiddel på epitelet, den orale bakterieflora og status for patientens knoglemarv. Pro-inflammatoriske cytokiner såsom interleukin -1 (IL-1), interleukin -6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), interleukin-17 (IL-17), Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF- α), Transforming Growth Factor-B (TGF-B), Interferon gamma (IFN-γ) og visse prostaglandiner spiller en central rolle i dets patogenese. Især kemoterapi påvirker frigivelsen af ​​både interleukin-1 (IL-1) og tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α) fra epitelet. TNF-α er i stand til at forårsage vævsskade og kan være en accelererende og initierende begivenhed i mucositis-processen. IL-1 inciterer en inflammatorisk respons, der resulterer i øget sub-epitelial vaskularitet med en potentiel deraf følgende stigning i de lokale niveauer af cytotoksisk middel. På den anden side er cytokiner som TGF-β kendte inhibitorer af epitelcelleproliferation ved at forhindre cellecyklusprogression og akkumulere celler i G1 eller G0. For klonogene stamceller i tarmen kan dette gøre dem mere modstandsdygtige over for den cytotoksiske skade, hvilket efterlader flere klonogene stamceller til at starte regenereringsprocessen. Cytokinmodulation er den primære virkningsmekanisme af adskillige midler, der er eksperimenteret i den seneste tid for at reducere mucositis. For eksempel reducerer Triclosan oral skylning og interleukin-11 (IL-11) ulceration og varighed af mucositis ved nedregulering af PGE2, TNF-α, IL-12 og IFN-y. Det er meget muligt, at der eksisterer en rolle for transkriptionsfaktorer, som modificerer den genetiske ekspression af cytokiner og enzymer, som er kritiske til at producere vævsskade. Sådanne faktorer, såsom NF-kappa B, øger hastigheden af ​​gentranskription og dermed hastigheden af ​​messenger RNA og proteinproduktion. Derfor kunne inhibering af NF-kB være gavnlig til reduktion af slimhindeskade.

I øjeblikket er der ingen universelle protokoller, der er blevet accepteret som standard til at forebygge og behandle OM i transplantationsmiljøet. Forskningen foregår på flere nye fronter. Palifermin, rekombinant human - keratinocytvækstfaktor-1, har vist sig at være det mest effektive middel hidtil i få fase II undersøgelser.

Akkumulerende beviser tyder på, at curcumin hæmmer forskellige inflammatoriske cytokiner gennem hæmning af Nuclear Factor Kappa-β. Curcumin, polyphenolderivat med lav toksicitetsprofil, bruges almindeligvis i Indien for dets anti-inflammatoriske virkninger. Den er afledt af planten Curcuma longa. In vitro undersøgelser har vist kraftig antiinflammatorisk aktivitet ved koncentrationer på 1 umol/L. Selvom oral biotilgængelighed af curcumin er dårlig, har in vivo sepsismodeller hos mus vist god antiinflammatorisk aktivitet på trods af dårlige plasmaniveauer. Tilsvarende signifikant fald i ex vivo-produktion af LPS-inducerede PGE2-niveauer er set hos patienter behandlet med curcumin.

Fase I undersøgelser i cancerpatienter har vist, at curcumin kan gives i doser fra 440 mg til 12 gram dagligt uden nogen toksicitet. Der var ingen dosisbegrænsende toksicitet; dosering var begrænset af antallet af piller, som patienterne kunne eller ville sluge dagligt. Curcumin, der bruges til forebyggelse af kræft, administreres sjældent i en ren kemisk form. Tværtimod består den typisk af tre separate curcuminoider bestående af curcumin selv samt demethoxycurcumin og bisdesmethoxycurcumin. Plasmaniveauer af curcumin og dets metabolitter, såsom curcuminglucuronid og curcuminsulfat, har vist sig at være i intervallet 10-50 ng/ml hos patienter, der får doser større end 3,6 g dagligt. Denne maksimale koncentration ses 1 time efter en given dosis. I en nyligt offentliggjort undersøgelse af curcumin i bugspytkirtelkræft blev der påvist lidt, hvis overhovedet nogen, frit eller ukonjugeret curcumin i plasmaet af 19 forsøgspersoner, som fik en daglig dosis på 8 g curcumin. Et tilsyneladende steady-state niveau af konjugeret curcumin i plasma, der blev opnået på dag 3; dette niveau var 22 til 41 ng/ml. Selvom den maksimale plasmakoncentration af detekteret curcumin er lav, er der ved disse doser set biologisk aktivitet påvist ved enten reduktion af cytokinniveauer eller fald i aktiviteten af ​​NK-kB hos alle patienter.

Der er ingen undersøgelser, der udforsker curcumins rolle i slimhindebetændelse hos patienter, der gennemgår højdosis kemoterapi. Efterforskerne sigter mod at studere curcumins farmakokinetik og farmakodynamik i ovenstående omgivelser. Patienter med mucositis kan have svært ved at sluge tabletter. Derfor vil en sugetabletformulering af curcumin blive anvendt i denne undersøgelse. Pastiller vil blive fremstillet af Pharmanza Herbal Pvt. Ltd (PH). Hver sugetablet på 1 g indeholder 100 mg curcumin. En kapselformulering af curcumin fremstillet af PH indeholdende 27% curcuminoider blev anvendt i en tidligere undersøgelse af osteogene sarkompatienter på dette center. Enkeltdosis farmakokinetik med 4 g af formuleringen gav en maksimal curcuminkoncentration på 37,69 ng/ml og en halveringstid på ca. 2,5 timer - (upublicerede data). Tiden til maksimal koncentration var omkring 3 timer. Baseret på disse data blev en dosis på fire sugetabletter (4 g) to gange dagligt (BID) anset for nødvendig og tilstrækkelig til at opnå den ønskede inhibering af NF-kB.