Capacidade da Curcumina em Diminuir as Citocinas Envolvidas na Mucosite no Transplante Autólogo

A mucosite é um efeito colateral inevitável da terapia de condicionamento intensivo usada para transplante de células-tronco hematopoiéticas e geralmente se refere à ulceração da mucosa da boca e da garganta. No entanto, é geralmente aceito que a mucosite oral (OM) é, na realidade, a manifestação mais óbvia de dano ou lesão em outro lugar, particularmente no intestino. A incidência de mucosite oral (graus I-IV da OMS) com certos regimes de condicionamento mieloablativo foi relatada em até 90%, com variação de mucosite grave (grau III/IV da OMS) de 10 a 78%.

A mucosite é um processo biológico complexo que ocorre em quatro fases - 1. fase inflamatória/vascular; 2. fase epitelial; 3. fase ulcerativa/bacteriológica; 4. fase de cicatrização. Cada fase é interdependente e decorre de uma série de ações mediadas pelas citocinas, do efeito direto do quimioterápico sobre o epitélio, da flora bacteriana oral e do estado da medula óssea do paciente. Citocinas pró-inflamatórias, como interleucina -1 (IL-1), interleucina -6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8), interleucina-17 (IL-17), fator de necrose tumoral-alfa (TNF- α), Fator de Crescimento Transformador-B (TGF-B), Interferon gama (IFN-γ) e certas prostaglandinas desempenham um papel central em sua patogênese. A quimioterapia, em particular, afeta a liberação da interleucina-1 (IL-1) e do fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) do epitélio. O TNF-α é capaz de causar dano tecidual e pode ser um evento acelerador e iniciador do processo de mucosite. A IL-1 incita uma resposta inflamatória resultando em aumento da vascularização subepitelial com potencial conseqüente aumento dos níveis locais do agente citotóxico. Por outro lado, citocinas como o TGF-β são inibidores conhecidos da proliferação de células epiteliais, impedindo a progressão do ciclo celular e acumulando células em G1 ou G0. Para células-tronco clonogênicas no intestino, isso pode torná-las mais resistentes ao dano citotóxico, deixando mais células-tronco clonogênicas para iniciar o processo de regeneração. A modulação de citocinas é o principal mecanismo de ação de vários agentes experimentados no passado recente para reduzir a mucosite. Por exemplo, o enxágue oral com triclosan e a terapia com interleucina-11 (IL-11) reduzem a ulceração e a duração da mucosite pela regulação negativa de PGE2, TNF-α, IL-12 e IFN-γ. É bem possível que exista um papel para fatores de transcrição que modificam a expressão genética de citocinas e enzimas que são críticas na produção de dano tecidual. Tais fatores, como NF-kappa B, aumentam a taxa de transcrição de genes e, portanto, a taxa de RNA mensageiro e produção de proteínas. Portanto, a inibição do NF-kB pode ser benéfica na redução da lesão da mucosa.

Atualmente não existem protocolos universais que tenham sido aceitos como padrão para prevenir e tratar a MO no ambiente de transplante. A pesquisa está avançando em várias novas frentes. A palifermina, humano recombinante - fator de crescimento de queratinócitos-1, demonstrou ser o agente mais eficaz até agora em poucos estudos de fase II.

Evidências acumuladas sugerem que a curcumina inibe várias citocinas inflamatórias por meio da inibição do Fator Nuclear Kappa-β. A curcumina, derivado polifenólico com baixo perfil de toxicidade, é comumente utilizada na Índia por suas ações anti-inflamatórias. É derivado da planta Curcuma longa. Estudos in vitro demonstraram atividade anti-inflamatória potente em concentrações de 1 umol/L. Embora a biodisponibilidade oral da curcumina seja baixa, modelos de sepse in vivo em camundongos mostraram boa atividade antiinflamatória, apesar dos baixos níveis plasmáticos. Da mesma forma, diminuição significativa da produção ex vivo de níveis de PGE2 induzidos por LPS foi observada em pacientes tratados com curcumina.

Estudos de fase I em pacientes com câncer mostraram que a curcumina pode ser administrada em doses que variam de 440 mg a 12 gramas por dia sem qualquer toxicidade. Não houve toxicidade limitante da dose; a dosagem era limitada pelo número de comprimidos que os pacientes podiam ou engoliam diariamente. A curcumina usada para prevenção do câncer raramente é administrada em uma forma química pura. Em vez disso, normalmente consiste em três curcuminóides separados, consistindo na própria curcumina, bem como na desmetoxicurcumina e na bisdesmetoxicurcumina. Os níveis plasmáticos de curcumina e seus metabólitos, como o glicuronídeo de curcumina e o sulfato de curcumina, mostraram estar na faixa de 10 a 50 ng/ml em pacientes recebendo doses maiores que 3,6 g por dia. Este pico de concentração é observado 1 hora após uma dada dose. Em um estudo publicado recentemente sobre a curcumina no câncer pancreático, pouca ou nenhuma curcumina livre ou não conjugada foi detectada no plasma de 19 indivíduos que receberam uma dose diária de 8 g de curcumina. Um nível aparente de estado estacionário de curcumina conjugada no plasma que foi alcançado no dia 3; esse nível foi de 22 a 41 ng/mL. Embora a concentração plasmática máxima de curcumina detectada seja baixa, nessas doses, a atividade biológica demonstrada pela redução dos níveis de citocinas ou diminuição da atividade de NK-kB foi observada em todos os pacientes.

Não há estudos explorando o papel da curcumina na mucosite em pacientes submetidos a altas doses de quimioterapia. Os investigadores pretendem estudar a farmacocinética e a farmacodinâmica da curcumina no cenário acima. Pacientes com mucosite podem ter dificuldade em engolir comprimidos. Portanto, uma formulação em pastilha de curcumina será empregada neste estudo. As pastilhas serão fabricadas pela Pharmanza Herbal Pvt. Ltda (PH). Cada pastilha de 1g contém 100mg de curcumina. Uma formulação em cápsula de curcumina fabricada pela PH contendo 27% de curcuminóides foi empregada em um estudo anterior em pacientes com sarcoma osteogênico neste centro. A farmacocinética de dose única com 4g da formulação produziu pico de concentração de curcumina de 37,69 ng/ml e meia-vida de cerca de 2,5 horas - (dados não publicados). O tempo para concentração máxima foi de cerca de 3 horas. Com base nesses dados, uma dose de quatro pastilhas (4 g) duas vezes ao dia (BID) foi considerada necessária e suficiente para atingir a inibição desejada de NF-kB.