Способность куркумина уменьшать количество цитокинов, участвующих в мукозите, при аутологичной трансплантации

Мукозит является неизбежным побочным эффектом интенсивной кондиционирующей терапии, используемой для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, и обычно связан с изъязвлением слизистой оболочки рта и горла. Однако общепризнано, что оральный мукозит (СО) на самом деле является наиболее очевидным проявлением повреждения или повреждения в другом месте, особенно в кишечнике. Заболеваемость оральным мукозитом (классы I-IV по ВОЗ) при определенных режимах миелоаблативного кондиционирования составляет до 90%, а диапазон тяжелых мукозитов (степень ВОЗ III/IV) составляет от 10 до 78%.

Мукозит представляет собой сложный биологический процесс, протекающий в четыре фазы: 1. воспалительно-сосудистая фаза; 2. эпителиальная фаза; 3. язвенная/бактериологическая фаза; 4. фаза заживления. Каждая фаза взаимозависима и является следствием ряда опосредованных цитокинами действий, прямого действия химиотерапевтического препарата на эпителий, бактериальную флору полости рта и состояние костного мозга пациента. Провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-8 (ИЛ-8), интерлейкин-17 (ИЛ-17), фактор некроза опухоли-альфа (ФНО- α), трансформирующий фактор роста-B (TGF-B), гамма-интерферон (IFN-γ) и некоторые простагландины играют центральную роль в его патогенезе. Химиотерапия, в частности, влияет на высвобождение как интерлейкина-1 (IL-1), так и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α) из эпителия. TNF-α способен вызывать повреждение тканей и может быть ускоряющим и инициирующим событием в процессе мукозита. IL-1 вызывает воспалительную реакцию, приводящую к усилению субэпителиальной васкуляризации с потенциальным последующим повышением местных уровней цитотоксического агента. С другой стороны, цитокины, такие как TGF-β, являются известными ингибиторами пролиферации эпителиальных клеток, предотвращая развитие клеточного цикла и накапливая клетки в G1 или G0. Для клоногенных стволовых клеток в кишечнике это может сделать их более устойчивыми к цитотоксическому повреждению, оставляя больше клоногенных стволовых клеток для запуска процесса регенерации. Модуляция цитокинов является основным механизмом действия нескольких агентов, которые в недавнем прошлом экспериментировали с целью уменьшить мукозит. Например, полоскание рта триклозаном и терапия интерлейкином-11 (ИЛ-11) уменьшают образование язв и продолжительность мукозита за счет подавления ПГЕ2, ФНО-α, ИЛ-12 и IFN-γ. Вполне возможно, что факторы транскрипции играют определенную роль, модифицируя генетическую экспрессию цитокинов и ферментов, играющих решающую роль в повреждении тканей. Такие факторы, как NF-каппа B, увеличивают скорость транскрипции генов и, таким образом, скорость образования матричной РНК и белка. Следовательно, ингибирование NF-kB может быть полезным для уменьшения повреждения слизистой оболочки.

В настоящее время не существует универсальных протоколов, принятых в качестве стандарта для профилактики и лечения СО в условиях трансплантации. Исследования ведутся по нескольким новым направлениям. Палифермин, рекомбинантный человеческий фактор роста кератиноцитов-1, показал себя наиболее эффективным агентом в нескольких исследованиях II фазы.

Накопленные данные свидетельствуют о том, что куркумин ингибирует различные воспалительные цитокины посредством ингибирования ядерного фактора каппа-β. Куркумин, производное полифенола с низким профилем токсичности, широко используется в Индии из-за его противовоспалительного действия. Его получают из растения Curcuma longa. Исследования in vitro показали мощную противовоспалительную активность при концентрации 1 мкмоль/л. Хотя пероральная биодоступность куркумина низкая, модели сепсиса in vivo у мышей показали хорошую противовоспалительную активность, несмотря на низкие уровни в плазме. Аналогичным образом, у пациентов, принимавших куркумин, наблюдалось значительное снижение ex vivo продукции LPS-индуцированных уровней PGE2.

Исследования фазы I у больных раком показали, что куркумин можно давать в дозах от 440 мг до 12 граммов в день без какой-либо токсичности. Дозолимитирующей токсичности не было; дозировка была ограничена количеством таблеток, которые пациенты могли или будут глотать ежедневно. Куркумин, используемый для профилактики рака, редко применяется в чистом химическом виде. Скорее, он обычно состоит из трех отдельных куркуминоидов, состоящих из самого куркумина, а также деметоксикуркумина и бисдесметоксикуркумина. Было показано, что плазменные уровни куркумина и его метаболитов, таких как глюкуронид куркумина и сульфат куркумина, находятся в диапазоне 10-50 нг/мл у пациентов, получающих дозы, превышающие 3,6 г в день. Этот пик концентрации наблюдается через 1 час после данной дозы. В недавно опубликованном исследовании куркумина при раке поджелудочной железы в плазме 19 субъектов, получавших суточную дозу 8 г куркумина, было обнаружено небольшое количество свободного или неконъюгированного куркумина. Кажущийся устойчивый уровень конъюгированного куркумина в плазме, который был достигнут на 3-й день; этот уровень составлял от 22 до 41 нг/мл. Хотя обнаруженная пиковая концентрация куркумина в плазме низкая, при этих дозах у всех пациентов наблюдается биологическая активность, проявляющаяся либо снижением уровня цитокинов, либо снижением активности NK-kB.

Нет исследований, изучающих роль куркумина при мукозите у пациентов, проходящих химиотерапию высокими дозами. Исследователи стремятся изучить фармакокинетику и фармакодинамику куркумина в вышеуказанных условиях. Пациенты с мукозитом могут испытывать трудности при глотании таблеток. Поэтому в этом исследовании будет использоваться леденцовая форма куркумина. Таблетки для рассасывания будут производиться компанией Pharmanza Herbal Pvt. ООО (РН). Каждая пастилка весом 1 г содержит 100 мг куркумина. Капсульная форма куркумина производства PH, содержащая 27% куркуминоидов, использовалась в более раннем исследовании пациентов с остеогенной саркомой в этом центре. Фармакокинетика однократной дозы с 4 г препарата показала пиковую концентрацию куркумина 37,69 нг/мл и период полувыведения около 2,5 часов (неопубликованные данные). Время достижения пиковой концентрации составляло около 3 часов. На основании этих данных доза в четыре пастилки (4 г) два раза в день (дважды в день) была сочтена необходимой и достаточной для достижения желаемого ингибирования NF-kB.