Fähigkeit von Curcumin, Zytokine zu verringern, die an Mukositis in der autologen Transplantation beteiligt sind

Mukositis ist eine unvermeidliche Nebenwirkung einer intensiven Konditionierungstherapie, die für eine Transplantation hämatopoetischer Stammzellen verwendet wird, und bezieht sich gewöhnlich auf die Schleimhautulzeration von Mund und Rachen. Es ist jedoch allgemein anerkannt, dass die orale Mukositis (OM) in Wirklichkeit die offensichtlichste Manifestation einer Schädigung oder Verletzung anderswo, insbesondere des Darms, ist. Die Inzidenz oraler Mukositis (WHO-Grade I-IV) bei bestimmten myeloablativen Konditionierungsregimen wurde mit bis zu 90 % berichtet, mit einem Bereich schwerer Mukositis (WHO-Grad III/IV) von 10 bis 78 %.

Mukositis ist ein komplexer biologischer Prozess, der in vier Phasen abläuft – 1. entzündliche/vaskuläre Phase; 2. Epithelphase; 3. ulzerative/bakteriologische Phase; 4. Heilungsphase. Jede Phase ist voneinander abhängig und ist die Folge einer Reihe von Wirkungen, die durch Zytokine, die direkte Wirkung des Chemotherapeutikums auf das Epithel, die orale Bakterienflora und den Status des Knochenmarks des Patienten vermittelt werden. Entzündungsfördernde Zytokine wie Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Interleukin-17 (IL-17), Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF- α), Transforming Growth Factor-B (TGF-B), Interferon gamma (IFN-γ) und bestimmte Prostaglandine spielen eine zentrale Rolle in seiner Pathogenese. Insbesondere die Chemotherapie beeinflusst die Freisetzung von sowohl Interleukin-1 (IL-1) als auch Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) aus dem Epithel. TNF-α kann Gewebeschäden verursachen und kann ein beschleunigendes und einleitendes Ereignis im Mukositisprozess sein. IL-1 ruft eine Entzündungsreaktion hervor, die zu einer erhöhten subepithelialen Vaskularität führt, mit einem möglichen daraus resultierenden Anstieg der lokalen Konzentrationen des zytotoxischen Mittels. Andererseits sind Cytokine wie TGF-β bekannte Inhibitoren der Epithelzellproliferation, indem sie das Fortschreiten des Zellzyklus verhindern und Zellen in G1 oder G0 ansammeln. Für klonogene Stammzellen im Darm könnte dies sie widerstandsfähiger gegen zytotoxische Schäden machen, wodurch mehr klonogene Stammzellen übrig bleiben, um den Regenerationsprozess zu starten. Die Cytokin-Modulation ist der primäre Wirkungsmechanismus mehrerer Mittel, mit denen in der jüngeren Vergangenheit experimentiert wurde, um Mukositis zu reduzieren. Zum Beispiel reduzieren die Triclosan-Mundspülung und die Interleukin-11 (IL-11)-Therapie die Ulzeration und die Dauer der Mukositis durch Herunterregulierung von PGE2, TNF-α, IL-12 und IFN-γ. Es ist durchaus möglich, dass Transkriptionsfaktoren eine Rolle spielen, die die genetische Expression von Zytokinen und Enzymen modifizieren, die für die Erzeugung von Gewebeschäden entscheidend sind. Solche Faktoren, wie NF-kappa B, erhöhen die Rate der Gentranskription und dadurch die Rate der Boten-RNA und der Proteinproduktion. Daher könnte die Hemmung von NF-kB bei der Verringerung von Schleimhautverletzungen vorteilhaft sein.

Derzeit gibt es keine universellen Protokolle, die als Standard zur Vorbeugung und Behandlung von OM in der Transplantationsumgebung akzeptiert wurden. Die Forschung geht an mehreren neuen Fronten voran. Palifermin, rekombinanter menschlicher Keratinozyten-Wachstumsfaktor-1, hat sich in wenigen Phase-II-Studien bisher als der wirksamste Wirkstoff erwiesen.

Es häufen sich Hinweise darauf, dass Curcumin verschiedene entzündliche Zytokine durch Hemmung des Kernfaktors Kappa-β hemmt. Curcumin, ein Polyphenolderivat mit niedrigem Toxizitätsprofil, wird in Indien häufig wegen seiner entzündungshemmenden Wirkung verwendet. Es wird aus der Pflanze Curcuma longa gewonnen. In-vitro-Studien haben eine starke entzündungshemmende Aktivität bei Konzentrationen von 1 umol/L gezeigt. Obwohl die orale Bioverfügbarkeit von Curcumin schlecht ist, haben In-vivo-Sepsis-Modelle bei Mäusen trotz schlechter Plasmaspiegel eine gute entzündungshemmende Aktivität gezeigt. Eine ähnlich signifikante Abnahme der Ex-vivo-Produktion von LPS-induzierten PGE2-Spiegeln wurde bei Patienten beobachtet, die mit Curcumin behandelt wurden.

Phase-I-Studien bei Krebspatienten haben gezeigt, dass Curcumin in Dosen von 440 mg bis 12 Gramm täglich ohne Toxizität verabreicht werden kann. Es gab keine dosislimitierende Toxizität; Die Dosierung war durch die Anzahl der Pillen begrenzt, die die Patienten täglich schlucken konnten oder würden. Curcumin, das zur Krebsprävention eingesetzt wird, wird selten in reiner chemischer Form verabreicht. Vielmehr besteht es typischerweise aus drei separaten Curcuminoiden, bestehend aus Curcumin selbst sowie Demethoxycurcumin und Bisdesmethoxycurcumin. Es wurde gezeigt, dass Plasmaspiegel von Curcumin und seinen Metaboliten wie Curcumin-Glucuronid und Curcumin-Sulfat im Bereich von 10-50 ng/ml bei Patienten liegen, die Dosen von mehr als 3,6 g täglich erhalten. Diese Spitzenkonzentration wird 1 Stunde nach einer gegebenen Dosis beobachtet. In einer kürzlich veröffentlichten Studie zu Curcumin bei Bauchspeicheldrüsenkrebs wurde wenig oder gar kein freies oder unkonjugiertes Curcumin im Plasma von 19 Probanden nachgewiesen, die eine Tagesdosis von 8 g Curcumin erhielten. Ein scheinbarer Steady-State-Spiegel von konjugiertem Curcumin im Plasma, der bis zum 3. Tag erreicht wurde; dieser Wert lag bei 22 bis 41 ng/ml. Obwohl die maximale Plasmakonzentration von Curcumin niedrig ist, wurde bei diesen Dosen bei allen Patienten eine biologische Aktivität beobachtet, die entweder durch eine Verringerung der Zytokinspiegel oder eine Abnahme der Aktivität von NK-kB nachgewiesen wurde.

Es gibt keine Studien, die die Rolle von Curcumin bei Mukositis bei Patienten untersuchen, die sich einer Hochdosis-Chemotherapie unterziehen. Die Forscher wollen die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Curcumin in der oben genannten Umgebung untersuchen. Patienten mit Mukositis können Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten haben. Daher wird in dieser Studie eine Lutschtablettenformulierung von Curcumin verwendet. Lutschtabletten werden von Pharmanza Herbal Pvt. GmbH (PH). Jede Lutschtablette von 1 g enthält 100 mg Curcumin. Eine Kapselformulierung von Curcumin, hergestellt von PH, die 27 % Curcuminoide enthält, wurde in einer früheren Studie an Patienten mit osteogenem Sarkom in diesem Zentrum eingesetzt. Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis mit 4 g der Formulierung ergab eine Curcumin-Spitzenkonzentration von 37,69 ng/ml und eine Halbwertszeit von etwa 2,5 Stunden – (unveröffentlichte Daten). Die Zeit bis zur Spitzenkonzentration betrug etwa 3 Stunden. Basierend auf diesen Daten wurde eine Dosis von vier Lutschtabletten (4 g) zweimal täglich (BID) als notwendig und ausreichend erachtet, um die gewünschte Hemmung von NF-kB zu erreichen.