関節リウマチにおけるバリシチニブとアダリムマブの併用 (CRI-RA)
2026年3月16日 更新者：University Hospital, Bordeaux
関節リウマチ患者におけるバリシチニブとアダリムマブの併用 vs. バリシチニブ：無作為化プラセボ対照第 III 相試験
European League Against Rheumatism (EULAR) および Société Française de Rhumatologie (SFR) が述べているように、関節リウマチ (RA) 患者の治療は、持続的な寛解または少なくとも疾患活動性の低下を目標とする必要があります。 ただし、従来の合成疾患修飾性抗リウマチ薬 (DMARD) と生物学的 DMARD のさまざまな組み合わせに基づく大幅な進歩にもかかわらず、RA 療法は一部の患者でのみ治療目標を達成しています。
- 初期の RA 患者の 40 ～ 50% が、一次治療としてメトトレキサート (MTX) 単剤療法で治療されています。
- 患者の 20 ～ 30% は、二次治療として MTX と生物学的製剤の組み合わせで治療されました。
- 3 次治療として、MTX とバリシチニブなどの別の標的 DMARD の組み合わせで治療された患者は 10% 未満でした。
したがって、複数の失敗した治療法を待つ必要のない、より高い割合の寛解を達成することを目的とした新しい戦略が必要です。 生物製剤の組み合わせは、いずれかの薬剤単独で観察された改善と比較して、RAのマウスモデルにおいて相乗的な症状の改善を示しています。 しかし、RA患者において、腫瘍壊死因子（TNF）阻害剤を別の生物学的製剤（アナキンラ、アバタセプト、リツキシマブまたはビメキズマブ）と併用することの有効性と安全性を調査したランダム化臨床試験（RCT）は5件のみです。
バリシチニブは、ヤヌスキナーゼ (Jaki) の選択的、可逆的かつ競合的な阻害剤です。 この治療法は、RA の多くの治療シナリオで効果的であり、1 つの RCT でアダリムマブよりも臨床的に優れていることが示されました (MTX 不十分なレスポンダーにおける RA-BEAM 研究)。 注目すべきことに、バリシチニブは RA の病因に関与する炎症誘発性サイトカインの多くを阻害しますが、TNF の下流のシグナル伝達をブロックしません。 異なる作用機序を組み合わせることに関心があるため、研究者らはバリシチニブと TNF 阻害剤 (アダリムマブ) の併用療法の有効性と安全性を評価する予定です。 研究者は、重篤な有害事象の頻度が増加する可能性があるため、標的療法を組み合わせることは推奨されないことを認識しています. ただし、標的療法の組み合わせで治療された患者に関するいくつかの症例シリーズが公開されており、難治性RA患者における一定の有効性が示唆されています。 最初のものは炎症性腸疾患と乾癬に焦点を当てていましたが、最近では、トファシチニブ (バリシチニブと同じ Jaki ファミリーに属します) とさまざまな生物学的製剤の組み合わせが RA 患者のサンプルで報告されています。 平均約11ヶ月の治療期間中、重篤な副作用は報告されませんでした。 臨床的改善は軽度でしたが、これらの難治性 RA 症例では顕著でした。
最近、RA-BEAM 研究から興味深いデータが報告されました。 アダリムマブからバリシチニブに切り替えた患者は、疾患管理の改善を示しました。 アダリムマブからバリシチニブへの切り替えはウォッシュアウト期間なしで行われ、アダリムマブの平均循環半減期は約 14 日間であるため、患者は治療の変更の過程で数週間の二重 TNF および Jak1/Jak2 阻害を受けたことになります。 . 患者がアダリムマブとバリシチニブの両方にさらされた数週間に明らかな急性安全性の問題がなく、有効性の増加が観察されたことは興味深いことであり、難治性 RA 患者に対して 2 つの治療法を組み合わせるという当社の戦略を支持しています。
治験責任医師らは、難治性 RA (TNF 阻害剤に対する不十分な反応) に苦しむ患者におけるバリシチニブへのアダリムマブの追加について調査する必要があると考えています。 研究者らは、ACR50 スコアに基づいて、この集団では、この併用療法が、バリシチニブなどの別の標的 DMARD への切り替えよりも効率的に疾患活動性を低下させるという仮説を立てています。
調査の概要
詳細な説明
集中的な併用療法は、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、および後天性免疫不全症候群の管理に革命をもたらしました。
これらの集中的な戦略は、安定した完全な寛解の機会を提供し、不可逆的な合併症を回避するために、疾患活動性を迅速に制御する必要性に基づいています。
同じ目標が RA の管理にも当てはまります。
現在の治療戦略は、これらの目標目標に達せず、一部の患者の生活の質を改善できない可能性があるため、転帰を改善するには新しいアプローチが必要です。
RA は、自然免疫系および適応免疫系の多数の細胞型および炎症メディエーターが関与する複雑な疾患です。
研究者は、併用 bDMARD 戦略のほとんどが、単一の生物学的療法と比較して有効性にほとんど、またはまったく増加しないことを認識しています。
ただし、私たちの研究は、以前の研究とは異なるメカニズムを対象としています。
RAの病因に関与するさまざまな経路を同時に標的とする戦略は、RA患者の治療反応を高める可能性があります。
注目すべきは、バリシチニブは、TNF 産生に対する間接的な影響が発生する可能性が高い場合でも、TNF の下流のシグナル伝達を直接ブロックしないことです。
複数の炎症性サイトカインを組み合わせて標的とすることで、現在の二次治療戦略と比較して、RA患者のより効果的な治療と臨床反応の向上につながる可能性があります。
バリシチニブとアダリムマブの異なる作用機序により、組み合わせの有効性が保証されるはずです。
同様の戦略を評価する同時試験は、ClinicalTrial.gov に登録されていません。
研究の種類
介入
入学 (実際)
160
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Bayonne、フランス
- CH de la Côte Basque - service de rhumatologie
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Belfort、フランス
- CH de Belfort - service de rhumatologie
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Bobigny、フランス
- AP-HP - Hopital Avicenne - service de rhumatologie
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Bordeaux、フランス
- CHU de Bordeaux - service de rhumatologie
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Brest、フランス
- CHU de Brest - service de rhumatologie
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Caluire-et-Cuire、フランス
- Clinique de l'Infirmerie - service de rhumatologie
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Clermont-Ferrand、フランス
- CHU de Clermont-Ferrand - service de rhumatologie
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Dax、フランス
- CH de Dax - service de rhumatologie
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La Roche-sur-Yon、フランス
- CHD VENDEE - service de rhumatologie
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Le Kremlin-Bicêtre、フランス
- AP-HP - Hôpital Kremlin-Bicêtre - service de rhumatologie
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Le Mans、フランス
- CH du Mans - service de rhumatologie
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Le Puy-en-Velay、フランス
- CH Emile Roux - service rhumatologie
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Limoges、フランス
- Polyclinique de Limoges - service de rhumatologie
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Lomme、フランス
- Groupement des Hôpitaux de l'Institut Catholique de Lille - service de rhumatologie
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Marseille、フランス
- AP-HM - service de rhumatologie
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Marseille、フランス
- Hôpital Saint-Joseph - service de rhumatologie
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Montpellier、フランス
- CHU de Montpellier - service de rhumatologie
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Nice、フランス
- CHU de Nice - service de rhumatologie
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Niort、フランス
- CH de Niort - service de rhumatologie
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Nîmes、フランス
- CHU de Nîmes - service de rhumatologie
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Orléans、フランス
- Nouvel Hôpital Orléans La Source - service de rhumatologie
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Paris、フランス
- AP-HP - Hopital Cochin - service de rhumatologie
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Paris、フランス
- AP-HP - Hôpital Bichat - service de rhumatologie
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Paris、フランス
- AP-HP - Hôpital La Pitié-Salpetrière - service de rhumatologie
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Paris、フランス
- AP-HP - Hôpital Saint-Antoine - service de rhumatologie
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Pau、フランス
- CH de Pau - service de rhumatologie
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Pierre-Bénite、フランス
- Hospices Civils de Lyon - service de rhumatologie
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Pontoise、フランス
- Hopital NOVO - service de rhumatologie
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Reims、フランス
- CH de Reims - service de rhumatologie
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Saint-Etienne、フランス
- CHU de Saint-Etienne- service de rhumatologie
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St-Malo、フランス
- CH de Saint-Malo - service de rhumatologie
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Strasbourg、フランス
- CHRU de Strasbourg - service de rhumatologie
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Toulouse、フランス
- CHU de Toulouse - service de rhumatologie
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Tours、フランス
- CHRU du Tours - service de rhumtologie
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Vandœuvre-lès-Nancy、フランス
- CHRU de Nancy - service de rhumatologie
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Monaco、モナコ
- service de Rhumatologie - CH Princesse Grace
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
14年～71年 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
説明
包含基準:
- 男性か女性;
- 18 歳から 75 歳までの年齢。
- -RAの分類のためのACR / EULAR 2010基準によって定義されたRAの診断を受けた成人患者;
- -臨床反応を適切に評価するために許容できると考えられる用量での研究登録の少なくとも12週間前に、1〜4つのbDMARDまたはtsDMARDに対して不十分な反応を示す患者;
- -活動性RA（DAS28-ESR> 3.2またはsDAI> 11またはcDAI> 10）に罹患している患者は、フランスリウマチ学会のガイドラインに従ってbDMARDまたはtsDMARDを受ける資格があります。
- -プレドニゾンの投与量が1日あたり10mg以下の患者。 コルチコステロイドの投与量は、研究の開始時 (W0) に 7.5 mg/日まで減量されます。
- フランスの社会保障制度の関係者または受益者;
- 参加者と研究者が署名した無料のインフォームド 書面による同意 (遅くとも研究プロジェクトで必要な検査の前に、参加日)。
除外基準:
- -以前にRAに対してバリシチニブまたはアダリムマブで治療された患者;
- -二次シェーグレン症候群を除いて、別の形態の炎症性関節炎に罹患している患者;
- -研究治療に禁忌を示す患者;
- -現在、1日あたり10 mgを超えるプレドニゾン（または同等）の用量でグルココルチコステロイドを投与されている患者、または研究開始から4週間以内にコルチコステロイドの不安定な投与レジメンを受けている患者。
- -現在、研究登録時に複数の併用csDMARD（MTX、レフルノミド、ヒドロキシクロロキンまたはスルファサラジン）を受けている患者;
- -現在、MTX（最大25 mg /週）、レフルノミド（最大20 mg /日）、ヒドロキシクロロキン（最大400 mg/日)、またはスルファサラジン (最大 3000 mg/日) 試験開始前の 4 週間以内。
- ヒドロキシクロロキンまたはスルファサラジンの用量は、研究登録前の少なくとも 4 週間は安定している必要があります。いずれかが最近中止された場合、患者は研究に参加する前の4週間以内に服用していてはなりません。
- 臓器移植に関連する免疫抑制は許可されていません。
- -研究に参加する前の4週間以内に筋肉内または静脈内注射によって投与された非経口コルチコステロイドを受けた患者、または研究中にコルチコステロイドの非経口注射が必要になると予想される患者;
- -研究に参加する前の4週間以内に関節内コルチコステロイドまたはヒアルロン酸を3つ以上の関節に注射した患者。 関節内コルチコステロイドまたはヒアルロン酸を研究登録の 2 週間前または計画された無作為化の 6 週間前に注射された関節は、登録または登録の目的で TJC および SJC にカウントできません。
- -ヘモグロビンが 80 g/L 未満、リンパ球の絶対数が 0.5×109/L 未満、好中球の絶対数が 1×109/L 未満、または血小板数が 100×109/L 未満の患者。クリアランス クレアチニンが 60 mL/分未満。スクリーニング時の正常上限（ULN）の1.5倍を超える総ビリルビン、スクリーニング時の正常上限（ULN）の2倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、またはアラニンアミノトランスフェラーゼ。
- -OAT3阻害剤（プロベネシドなど）と同時投与された患者;
- -心血管系、呼吸器系、肝臓系、胃腸系、内分泌系、血液系、神経系、または神経精神障害の病歴または存在がある患者、または治験責任医師の意見では、治験薬を服用する際にリスクを構成する可能性のあるその他の深刻なおよび/または不安定な病気製品またはデータの解釈を妨げる可能性があります。
- -中等度から重度の心不全の病歴を持つ患者（NYHAクラスIII / IV）;
- -重大な有害心血管イベントの病歴を持つ患者（非致命的な心筋梗塞または非致命的な脳卒中）;
- -無作為化前の12週間以内に静脈血栓塞栓性イベント（VTE）（DVT / PE）の病歴があるか、再発（> 1）VTE（DVT / PE）の病歴がある患者。 この基準の目的では、イベントが時間的に重複する PE を伴う以前の DVT (つまり、DVT の結果と見なされる PE) は、再発性 DVT/PE とは見なされません。
- -計画された無作為化の12週間前に生ワクチンにさらされた、または研究の過程で生ワクチンを必要とする/受けると予想される患者（帯状疱疹ワクチン接種を除く）。 研究者は、患者のワクチン接種状況を確認し、患者を研究に参加させる前に、感染症を予防することを目的とした非生ワクチンによる成人のワクチン接種に関する地域のガイドラインに従う必要があります。
- 活動性のがん患者;
- -過去5年間に悪性腫瘍または悪性腫瘍の病歴がある患者。 ただし、適切に治療または切除された皮膚の非転移性基底細胞または扁平上皮がんまたは子宮頸部上皮内がんを除く;
- 現在または最近 (
- -免疫不全であり、研究者の意見では、研究に参加するリスクが許容できない患者;
- -アクティブなB型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）の病歴を持つ患者;
- 活動性結核（TB）の人と家庭内で接触があり、文書化された適切な結核予防を受けていない患者;
- -活動性結核の証拠があるか、以前に活動性結核の証拠があり、適切で文書化された治療を受けていない患者;
- -潜在性結核の証拠がある患者（陽性の精製タンパク質誘導体（PPD）によって文書化され、活動性結核と一致する臨床症状はなく、スクリーニング時の胸部X線は正常です）患者が少なくとも3週間前に適切な治療を完了しない限り試験に参加し、試験中に残りの治療を完了することに同意する
- -研究に参加する前の8週間以内に大手術を受けた患者、または研究中に大手術が必要になる患者 治験責任医師の意見では、患者に許容できないリスクをもたらす。
- 妊娠中または授乳中の女性、または学習コース中に効果的な避妊薬の使用を拒否する女性;
- 第 L 1121-5 条から L 1121-8 条が適用される患者 (司法または行政の決定により自由を奪われた者、未成年者、法的保護手段の対象である、または同意を表明できない法定年齢に達した者)。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：トリプル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：期間A：バリシニブ +抗TNF
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12ヶ月間、毎日4mg
治療履歴に従って、2週間ごとに40 mgのアダリムマブ、または週に50 mgのエタネルセプト50 mg
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プラセボコンパレーター：期間A：バリシニブ +プラセボ
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12ヶ月間、毎日4mg
6か月間の2週間ごとに40 mgが期間中にのみa
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実験的：期間B：バリシニブ +抗TNF
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12ヶ月間、毎日4mg
治療履歴に従って、2週間ごとに40 mgのアダリムマブ、または週に50 mgのエタネルセプト50 mg
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アクティブコンパレータ：期間B：バリシニブ
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12ヶ月間、毎日4mg
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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ACR 50 反応を達成した患者の割合
時間枠：ベースラインから 24 週間後
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各治療群（COMBI 群（抗 TNF 療法 + バリシチニブ）対 MONO 群（バリシチニブ従来療法））。
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ベースラインから 24 週間後
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DAS28-CRPの定量的変化
時間枠：ベースラインの24週目に
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各治療群（Combi群（抗TNF療法 +バリシニブ）対モノグループ（バリシニブ従来療法））。
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ベースラインの24週目に
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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各治療群における有害事象（AE）および重篤な有害事象（SAE）の割合
時間枠：ベースラインから52週間後（0日目）
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ベースラインから52週間後（0日目）
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各治療群でACR20反応を達成した患者の割合
時間枠：ベースライン後 4、12、24 週目 (0 日目)
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ベースライン後 4、12、24 週目 (0 日目)
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各治療群でACR70の反応を達成した患者の割合
時間枠：ベースライン後 4、12、24 週目 (0 日目)
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ベースライン後 4、12、24 週目 (0 日目)
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各治療群でACR50反応を達成した患者の割合
時間枠：ベースライン後 4 週目と 12 週目 (0 日目)
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ベースライン後 4 週目と 12 週目 (0 日目)
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各治療群で、DAS28-ESR に従って EULAR 反応を示した患者の割合
時間枠：ベースライン後 4、12、24 週目 (0 日目)
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ベースライン後 4、12、24 週目 (0 日目)
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各治療群におけるDAS28-ESRによると、寛解または低疾患活動性を達成した患者の割合
時間枠：ベースライン後 4、12、24 週目 (0 日目)
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ベースライン後 4、12、24 週目 (0 日目)
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治療の各治療群における DAS28-ESR スコア (赤血球沈降速度を使用した 28 関節の疾患活動性スコア) の定量的変化。
時間枠：ベースラインと各訪問の間（24週目まで）
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ベースラインと各訪問の間（24週目まで）
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治療の各治療群におけるベースラインと各訪問の間（24週目まで）のDAS28-CRPスコアの量的変化は、0.96から9.04まで変化し、スコアが高いほど転帰が悪いことを意味します。
時間枠：ベースラインと各訪問の間（24週目まで）
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C反応性タンパク質レベル（DAS28-CRP）を使用した28関節の疾患活動性スコア
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ベースラインと各訪問の間（24週目まで）
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治療の各治療群におけるベースラインと各訪問（24週目まで）の間のsDAIスコア（単純化された疾患活動性指数）の量的変化。0から100まで変化し、スコアが高いほど転帰が悪いことを意味します。
時間枠：ベースラインと各訪問の間（24週目まで）
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ベースラインと各訪問の間（24週目まで）
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治療の各治療群におけるベースラインと各訪問の間（24週目まで）のcDAIスコア（臨床疾患活動指数）の量的変化は、0から76まで変化し、スコアが高いほど転帰が悪いことを意味します。
時間枠：ベースラインと各訪問の間（24週目まで）
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ベースラインと各訪問の間（24週目まで）
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各治療群で、ベースライン用量が 1 日あたり 5 mg を超える患者のうち、グルココルチコステロイドの用量を 12 週から 24 週まで持続して 1 日あたり 5 mg 以下に減らした患者の割合。
時間枠：ベースライン時 (0 日目) およびベースライン後 24 週目 (0 日目)
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ベースライン時 (0 日目) およびベースライン後 24 週目 (0 日目)
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各治療群における薬物保持率
時間枠：ベースライン後 4、12、24 週目 (0 日目)
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ベースライン後 4、12、24 週目 (0 日目)
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各治療グループの健康評価質問票 (HAQ) における患者報告アウトカムの定量的変化。0 から 3 まで変化し、スコアが高いほどアウトカムが悪いことを意味します。
時間枠：ベースライン、4、12、および 24 週目の訪問の間
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ベースライン、4、12、および 24 週目の訪問の間
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各治療群における患者報告アウトカムの量的変化
時間枠：ベースライン、4、12、および 24 週目の訪問の間
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慢性疾患治療の機能評価 (FACID)
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ベースライン、4、12、および 24 週目の訪問の間
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各治療群における患者報告アウトカムの量的変化 関節リウマチの疾患への影響アンケート (RAID) で、0 から 10 まで変化し、スコアが高いほど状態が悪いことを意味します。
時間枠：ベースライン、4、12、および 24 週目の訪問の間
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ベースライン、4、12、および 24 週目の訪問の間
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各治療群でACR50反応、寛解または低い疾患活動性を維持している参加者の割合。
時間枠：ベースライン後 52 週目 (0 日目)
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ベースライン後 52 週目 (0 日目)
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各治療グループのDAS28-ESRスコア（赤血球沈降速度を使用した28関節の疾患活動性スコア）の定量的変化。0から9.55まで変化し、スコアが高いほど転帰が悪いことを意味します。
時間枠：ベースライン後24～52週目（0日目）
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ベースライン後24～52週目（0日目）
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各治療グループのDAS28-CRPスコア（C反応性タンパク質レベルを使用した28関節の疾患活動性スコア）の定量的変化。0.96から9.04まで変化し、スコアが高いほど転帰が悪いことを意味します
時間枠：ベースライン後24～52週目（0日目）
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ベースライン後24～52週目（0日目）
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各治療グループの sDAI スコア (単純化された疾患活動性指数) の量的変化。0 から 100 まで変化し、スコアが高いほど転帰が悪いことを意味します。
時間枠：ベースライン後24～52週目（0日目）
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ベースライン後24～52週目（0日目）
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各治療群における cDAI スコア (臨床疾患活動指数) の定量的変化。0 から 76 まで変化し、スコアが高いほど転帰が悪いことを意味します。
時間枠：ベースライン後24～52週目（0日目）
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ベースライン後24～52週目（0日目）
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
捜査官
- 主任研究者：Christophe RICHEZ, Prof、University Hospital, Bordeaux
- スタディチェア：Edouard LHOMME, MD、University Hospital, Bordeaux
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2021年7月15日
一次修了 (推定)
2027年3月1日
研究の完了 (推定)
2027年3月1日
試験登録日
最初に提出
2021年4月26日
QC基準を満たした最初の提出物
2021年4月30日
最初の投稿 (実際)
2021年5月3日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2026年3月17日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2026年3月16日
最終確認日
2026年3月1日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。