HR+/HER2-、HER4高発現乳がん患者におけるネオアジュバント化学療法と併用したピロチニブ：第II相試験
ステージ II-III HR+/HER2-、HER4 高発現乳がん患者におけるネオアジュバント化学療法と併用したピロチニブの有効性と安全性: 第 II 相、単一施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験
調査の概要
状態
条件
詳細な説明
ピロチニブは、上皮成長因子受容体 HER1(EGFR)、HER2、および HER4 に対する活性を有する、経口の不可逆的な汎 ErbB 受容体チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) です。 化学療法の有効性と良好な忍容性の改善は、HER2 陽性乳がんのネオアジュバントと転移の両方の設定におけるいくつかのステージ II および III の臨床試験によって示されています。 しかし、HER4 を標的としたピロチニブの抗腫瘍効果は決定されていません。 前臨床研究は、HER4 がホルモン受容体陽性および HER2 陰性 (HR+/HER2-) 乳癌で比較的高度に発現していることを示しています。 MCF7 細胞株では、ピロチニブは MAPK および Akt シグナル伝達経路のリン酸化を効果的に抑制し、腫瘍細胞の増殖を阻害しました。 HR+/HER2-腫瘍異種移植片では、ピロチニブは用量依存的に腫瘍増殖を阻害することが観察されています(未発表データ)。 まとめると、データは、ピロチニブが HER4 高発現 HR+/HER2- 乳がんに有効である可能性があり、化学療法と組み合わせることでネオアジュバント設定でより良い pCR 率につながる可能性があるという理論的根拠を裏付けています。
この研究は、1:1 の割り当て比率 (Arm 1、2 に無作為化された同数の患者) の 2 群デザインです。 サンプルサイズは最大 140 人の患者で、各アームに約 70 人の評価可能な患者が含まれます。 発生は 24 か月にわたって発生する予定です。 患者は、2 つのネオアジュバント療法レジメンのいずれかに無作為に割り付けられます。 アーム 1 の患者は、1 日 1 回経口で 400 mg のピロチニブを 4 サイクルのエピルビシン (100 mg/m2) (またはドキソルビシン塩酸塩リポソーム注射 30 mg/m2) とともに投与するように割り当てられます。およびシクロホスファミド (600 mg/m2) を 3 週間に 1 回静脈内投与し、続いてドセタキセル (100 mg/m2) を 3 週間に 1 回静脈内に 4 サイクル (または毎週ナブパクリタキセル 120 mg/m2 を 12 サイクル) 投与します。 ピロチニブ関連の有害事象が発生した場合、ピロチニブの用量を 400 mg から 320 mg または 240 mg に減らすことができます。 アーム 2 (コントロール) では、ピロチニブは、同じ薬局会社から提供された 400 mg のプラセボに置き換えられます。
すべての群において、臨床反応は乳房 MRI によって評価されます。 主要評価項目は、手術から採取されたパラフィン包埋病理標本で評価されます。 相関科学研究のための腫瘍サンプルの提出は、すべての患者にとって任意です。 同意された患者については、治療前（患者が同意書に署名し、適格性についてスクリーニングされた後）のコア生検標本の病理切片と、治療終了後の手術残存病変標本の病理切片が収集されます。 さらに、無作為化後に収集された血液サンプル（研究療法の開始前およびネオアジュバント療法の完了後）も、相関研究に必要です。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Guangdong
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Guangzhou、Guangdong、中国、510120
- Sun-Yat-Sen Memorial Hospital of Sun-Yat-Sen University
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -組織学的に提示する（コア針生検または限定切開生検による）ホルモン受容体陽性（ER≧10％および/またはPR≧1％）、HER2陰性（IHC≦2+および/またはFISH-）、ステージII / III乳癌。
- -ネオアジュバント療法の臨床的適応がある。
- HER4 IHCスコア≧4。
- -測定可能な疾患（乳房および/またはリンパ節）。
- 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータスは 0 または 1 でなければなりません。
- 十分な骨髄機能（登録前4週間以内）：WBC≧3.0x109/l、 好中球 ≥1.5 x 109/l、血小板 ≥100 x 109/l。
- -適切な肝機能（登録前の4週間以内）：ビリルビン≤1.5 x正常範囲の上限（UNL）、ALATおよび/またはASAT≤2.5 x UNL、アルカリホスファターゼ≤5 x UNL。
- -十分な腎機能（登録前4週間以内）：計算されたクレアチニンクリアランスは≥50 ml /分でなければなりません。
- 患者は経口薬を飲み込む能力がなければなりません。
- -既知の悪性腫瘍（固形腫瘍または血液学）に対するいかなる種類の治療歴もない。
- 書面によるインフォームドコンセント。
- 治療とフォローアップのためにアクセスできます。
除外基準:
- ステージ IV の乳がんの証拠。
- -対側の浸潤性乳がんまたは炎症性乳がん。
- -乳房以外の悪性腫瘍の病歴（局所切除のみで治療されたin situがん、皮膚の基底細胞がんおよび扁平上皮がんを除く）無作為化前の5年以内。
- -任意の悪性腫瘍（固形腫瘍または血液）からの既知の転移性疾患。
- -感染症（B型肝炎、C型肝炎、およびHIV）、最近の心筋梗塞、心不全の臨床的徴候または臨床的に重要な不整脈またはスクリーニング時のその他の重篤な疾患、次の心臓パラメータのいずれか：徐脈（安静時の心拍数<50）またはQTcF ≥ 450ミリ秒
- -治療の成分のいずれかに対する既知の過敏反応。
- -無作為化時の妊娠または授乳。
- -研究者の意見では、患者が研究を完了したり、意味のあるインフォームドコンセントに署名したりすることを許可しない医学的または心理的状態。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：アーム 1: ピロチニブ + AC/EC に続いて T
ピロチニブ 400 mg を 1 日 1 回経口投与し、エピルビシン (100 mg/m2) (または塩酸ドキソルビシン リポソーム注射 30 mg/m2) とシクロホスファミド (600 mg/m2) を 3 週間に 1 回静脈内投与する 4 サイクル、その後ドセタキセルを 4 サイクル投与します ( 100 mg/m2）を 3 週間に 1 回（またはnab-パクリタキセル 260mg/m2 を 3 週間に 1 回 4 サイクル、または nab-パクリタキセル 120mg/m2 を毎週 12 サイクル静脈内投与します。
ピロチニブは、1週間1日1回240mgの用量で開始し、次の1週間は1日1回320mgを投与し、その後維持療法として1日1回400mgに移行します。
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100mg/m2、q3W*4
他の名前：
30mg/m2、q3w*4
他の名前：
600mg/m2、q3w*4
他の名前：
100mg/m2、q3w*4
他の名前：
1日1回400mgを経口投与します。
ピロチニブは、1週間1日1回240mgの用量で開始し、次の1週間は1日1回320mgを投与し、その後維持療法として1日1回400mgに移行します。
120mg/m2 qw*12 または 260mg/m2 q3w*4
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プラセボコンパレーター：アーム 2: プラセボ + AC/EC の後に T
プラセボ 400 mg を 1 日 1 回経口投与し、エピルビシン (100 mg/m2) (または塩酸ドキソルビシン リポソーム注射 30 mg/m2) とシクロホスファミド (600 mg/m2) を 3 週間に 1 回静脈内投与する 4 サイクル、その後ドセタキセルを 4 サイクル投与します ( 100 mg/m2）を 3 週間に 1 回静脈内投与（または 260 mg/m2 nab-パクリタキセルを 3 週間に 1 回 4 サイクル、または毎週の nab-パクリタキセル 120 mg/m2 を 12 サイクル静脈内投与）。
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100mg/m2、q3W*4
他の名前：
30mg/m2、q3w*4
他の名前：
600mg/m2、q3w*4
他の名前：
100mg/m2、q3w*4
他の名前：
400mg、経口、1日1回
120mg/m2 qw*12 または 260mg/m2 q3w*4
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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RCB 0/I（残存癌負担0/I）率
時間枠：手術時
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術前補助療法後の手術検体が病理学的にRCB 0またはRCB Iと評価された患者の割合と定義されます。
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手術時
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tpCR（total pCR）率
時間枠：手術時
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ypT0/isN0、外科的乳房および腋窩検体において浸潤性腫瘍細胞の組織学的証拠がない参加者の数。
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手術時
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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3 年および 5 年での EFS (無イベント生存)
時間枠：EFSは、無作為化後3年および5年で決定されます
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EFS は、無作為化から、手術、局所再発、局所再発、遠隔再発、対側乳がんを含む二次原発浸潤性乳がん、または何らかの原因による死亡を除外する疾患の進行日 (RECIST 1.1 による) までの時間として定義されます。最初に発生したもの。
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EFSは、無作為化後3年および5年で決定されます
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3年および5年でのOS（全生存）
時間枠：OSは、無作為化後3年および5年で決定されます
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OS は、無作為化から死亡日までの時間として定義されます。
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OSは、無作為化後3年および5年で決定されます
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潜在的なバイオマーカーとEFSおよびOSの相関。
時間枠：EFSおよびOSとの相関は、最後の患者の登録から5年後に実行されます。
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免疫組織化学（IHC）法を使用して、Baselineの原発性コア生検からのER、PR、KI67％、およびHER4スコアの正のEGFR、HER3、およびPD-L1を評価します。
IHC4スコアは、変更された方法を使用して計算されます（Jin et al。
腫瘍医。
2020年8月; 25（8）：E1170-E1180。）。
これらのバイオマーカーとEFSおよびOSの相関関係を分析します
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EFSおよびOSとの相関は、最後の患者の登録から5年後に実行されます。
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NGSシーケンスとCTDNAデータとの相関関係と臨床結果（オプション）。
時間枠：PCRとの相関は、最後の登録患者で手術が行われると評価されます。 EFSおよびOSとの相関は、最後の患者の登録から5年後に実行されます。
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NGSシーケンスは、原発性コア生検および手術残留試験の病理学的断面を使用して実行され、CTDNAは、参加者の同意があれば、ベースラインおよび手術日に患者の血清から抽出されます。
これらのバイオマーカーと臨床結果（PCRおよびEFS）の相関関係は、可能であれば評価されます。
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PCRとの相関は、最後の登録患者で手術が行われると評価されます。 EFSおよびOSとの相関は、最後の患者の登録から5年後に実行されます。
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bpCR (乳がんpCR)
時間枠：手術の時点で。
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ypT0/is、手術乳房標本中に浸潤性腫瘍細胞の組織学的証拠がない参加者の数。
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手術の時点で。
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ORR（客観的奏効率）
時間枠：手術時。
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適切な解析セットに対する最終的な全体奏効率がCRまたはPRである患者の割合。
臨床的奏効は乳房MRIによって評価される。
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手術時。
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Ki-67増殖指数の変化率
時間枠：ベースラインおよび手術時
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新補助療法前後の腫瘍組織におけるKi-67発現の変化として定義される
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ベースラインおよび手術時
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RCB 0/I、tpCR、bpCR、およびORR率との潜在的なバイオマーカーの相関。
時間枠：最終登録患者への手術が実施された際に、RCB 0/I、tpCR、bpCR、およびORRとの相関性が評価されます。
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一次コア生検で得られた基準時点の検体について、免疫組織化学（IHC）法を用いて、ER、PR、Ki67%の陽性率、HER4スコア、ならびにEGFR、HER3、PD-L1の状態を評価します。
IHC4スコアは、我々が改変した方法（Jin et al. Oncologist. 2020 Aug;25(8):e1170-e1180.）を用いて算出します。
これらのバイオマーカーと治療効果（RCB 0/I、tpCR、bpCR、ORR）との相関を検討します。
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最終登録患者への手術が実施された際に、RCB 0/I、tpCR、bpCR、およびORRとの相関性が評価されます。
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AE（有害事象）およびSAE（重篤な有害事象）発生率
時間枠：毒性は、治療開始時から最終治療投与後30日までに評価されます。
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有害事象はNCI CTCAE v4.03に従って評価されます。
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毒性は、治療開始時から最終治療投与後30日までに評価されます。
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Erwei Song, MD.,Phd.、Sun Yat-Sen Memorial Hospital of Sun Yat-Sen University
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- MA-BC-II-018
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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