Pyrotinib i kombinasjon med neoadjuvant kjemoterapi i HR+/HER2-, HER4 høyekspresjons brystkreftpasienter: en fase II-studie

Pyrotinib er en oral, irreversibel pan-ErbB reseptor tyrosinkinasehemmer (TKI) med aktivitet mot epidermal vekstfaktorreseptor HER1(EGFR), HER2 og HER4. Forbedring av kjemoterapi-effekten og god tolerabilitet er vist i flere kliniske studier i stadium II og III i både neoadjuvant og metastase-innstilling ved HER2-positiv brystkreft. Likevel er antitumoreffekten av Pyrotinib ved å målrette HER4 ikke blitt bestemt. Prekliniske studier viser at HER4 er relativt høyt uttrykt i hormonreseptorpositive og HER2-negative (HR+/HER2-) brystkreft. I MCF7-cellelinjer undertrykte Pyrotinib effektivt fosforylering av MAPK- og Akt-signaltransduksjonsveier for å hemme tumorcelleproliferasjon. I HR+/HER2- tumor xenografter har Pyrotinib blitt observert å hemme tumorvekst på en doseavhengig måte (upubliserte data). Samlet støtter dataene begrunnelsen for at Pyrotinib kan være effektivt ved HER4 høyuttrykt HR+/HER2- brystkreft og i kombinasjon med kjemoterapi kan føre til en bedre pCR-rate i neoadjuvant setting.

Studien er et toarmsdesign med et allokeringsforhold på 1:1 (likt antall pasienter randomisert til arm 1, 2). Prøvestørrelsen vil være opptil 140 pasienter med ca. 70 evaluerbare pasienter i hver arm. Opptjening forventes å skje over 24 måneder. Pasienter vil bli randomisert til ett av de to neoadjuvante terapiregimene: Pasienter i arm 1 vil bli tildelt 400 mg Pyrotinib oralt én gang daglig med fire sykluser med epirubicin (100 mg/m2) (eller doksorubicinhydroklorid liposominjeksjon 30 mg/m2) og cyklofosfamid (600 mg/m2) intravenøst, en gang hver 3. uke, etterfulgt av fire sykluser med docetaksel (100 mg/m2) intravenøst, en gang hver 3. uke (eller 12 sykluser med ukentlig nab-paklitaksel 120 mg/m2). Dosereduksjon av pyrotinib er tillatt fra 400 mg til 320 mg eller 240 mg hvis det oppleves pyrotinib-relaterte bivirkninger. I arm 2 (kontroll) vil Pyrotinib bli erstattet med 400 mg placebo levert av samme apotekselskap.

I alle armer vil klinisk respons bli evaluert ved bryst-MR. Det primære endepunktet vil bli vurdert med de parafininnstøpte patologiske prøvene tatt fra kirurgi. Innsending av tumorprøver for de korrelative vitenskapelige studiene vil være valgfritt for alle pasienter. For pasienter som samtykker, samles patologiske seksjoner av kjernebiopsiprøver før behandling (etter at pasienten har signert samtykkeskjemaet og har blitt screenet for kvalifisering) og patologiske seksjoner av kirurgisk restsykdomsprøve etter at behandlingen er fullført. I tillegg vil det også være nødvendig med en blodprøve tatt etter randomisering (før start av studieterapi og etter fullføring av neoadjuvant terapi) for de korrelative studiene.