Pyrotinib in combinazione con chemioterapia neoadiuvante in pazienti con carcinoma mammario ad alta espressione HR+/HER2-, HER4: uno studio di fase II

Pyrotinib è un inibitore della tirosin-chinasi (TKI) del recettore pan-ErbB orale irreversibile con attività contro il recettore del fattore di crescita epidermico HER1 (EGFR), HER2 e HER4. Il miglioramento dell'efficacia della chemioterapia e la buona tollerabilità sono stati dimostrati da numerosi studi clinici di stadio II e III sia in ambito neoadiuvante che metastatico nei tumori mammari HER2-positivi. Tuttavia, l'effetto antitumorale di Pyrotinib mirando a HER4 non è stato determinato. Studi preclinici mostrano che l'HER4 è relativamente altamente espresso nei tumori al seno positivi ai recettori ormonali e HER2-negativi (HR+/HER2-). Nelle linee cellulari MCF7, Pyrotinib ha efficacemente represso la fosforilazione delle vie di trasduzione del segnale MAPK e Akt per inibire la proliferazione delle cellule tumorali. Negli xenotrapianti tumorali HR+/HER2-, è stato osservato che Pyrotinib inibisce la crescita tumorale in modo dose-dipendente (dati non pubblicati). Presi insieme, i dati supportano il razionale secondo cui Pyrotinib può essere efficace nel carcinoma mammario HR+/HER2- ad alta espressione di HER4 e in combinazione con la chemioterapia può portare a una migliore percentuale di pCR nel setting neoadiuvante.

Lo studio è un disegno a due bracci con un rapporto di allocazione 1:1 (numero uguale di pazienti randomizzati ai bracci 1, 2). La dimensione del campione sarà fino a 140 pazienti con circa 70 pazienti valutabili in ciascun braccio. La maturazione è prevista in 24 mesi. I pazienti saranno randomizzati a uno dei due regimi di terapia neoadiuvante: i pazienti nel braccio 1 saranno assegnati a ricevere 400 mg di Pyrotinib per via orale una volta al giorno con quattro cicli di epirubicina (100 mg/m2) (o doxorubicina cloridrato iniezione di liposomi 30 mg/m2) e ciclofosfamide (600 mg/m2) per via endovenosa, una volta ogni 3 settimane, seguiti da quattro cicli di docetaxel (100 mg/m2) per via endovenosa, una volta ogni 3 settimane (o 12 cicli settimanali di nab-paclitaxel 120 mg/m2). La riduzione del dosaggio di pirotinib è consentita da 400 mg a 320 mg o 240 mg se si verificano eventi avversi correlati a pirotinib. Nel braccio 2 (controllo), Pyrotinib sarà sostituito da un placebo da 400 mg fornito dalla stessa azienda farmaceutica.

In tutti i bracci, la risposta clinica sarà valutata mediante risonanza magnetica mammaria. L'endpoint primario sarà valutato con i campioni patologici inclusi in paraffina raccolti dalla chirurgia. La presentazione di campioni di tumore per gli studi scientifici correlati sarà facoltativa per tutti i pazienti. Per i pazienti che acconsentono, vengono raccolte sezioni patologiche del campione di biopsia del nucleo prima del trattamento (dopo che il paziente ha firmato il modulo di consenso ed è stato sottoposto a screening per l'idoneità) e sezioni patologiche del campione di malattia residua chirurgica dopo il completamento del trattamento. Inoltre, per gli studi correlati sarà richiesto anche un campione di sangue prelevato dopo la randomizzazione (prima dell'inizio della terapia in studio e dopo il completamento della terapia neoadiuvante).