Pirotinibe em combinação com quimioterapia neoadjuvante em pacientes com câncer de mama de alta expressão HR+/HER2-, HER4: um estudo de fase II

O pirotinibe é um inibidor de tirosina quinase (TKI) do receptor pan-ErbB irreversível oral com atividade contra o receptor do fator de crescimento epidérmico HER1 (EGFR), HER2 e HER4. A melhoria da eficácia da quimioterapia e a boa tolerabilidade foram demonstradas por vários ensaios clínicos de estágio II e III, tanto no cenário neoadjuvante quanto no cenário de metástase em cânceres de mama HER2-positivos. No entanto, o efeito antitumoral de Pyrotinib visando HER4 não foi determinado. Estudos pré-clínicos mostram que HER4 é relativamente altamente expresso em cânceres de mama positivos para receptores hormonais e HER2-negativos (HR+/HER2-). Nas linhas de células MCF7, o Pyrotinib reprimiu eficazmente a fosforilação das vias de transdução de sinal MAPK e Akt para inibir a proliferação de células tumorais. Em xenoenxertos de tumor HR+/HER2-, observou-se que o pirotinibe inibe o crescimento tumoral de maneira dose-dependente (dados não publicados). Tomados em conjunto, os dados suportam a lógica de que o Pirotinibe pode ser eficaz no câncer de mama HR+/HER2- com alta expressão de HER4 e em combinação com a quimioterapia pode levar a uma melhor taxa de PCR no cenário neoadjuvante.

O estudo é um projeto de dois braços com uma proporção de alocação de 1:1 (números iguais de pacientes randomizados para os braços 1, 2,). O tamanho da amostra será de até 140 pacientes com cerca de 70 pacientes avaliáveis ​​em cada braço. A previsão é de que o acúmulo ocorra em 24 meses. Os pacientes serão randomizados para um dos dois regimes de terapia neoadjuvante: os pacientes no braço 1 serão designados para receber 400 mg de pirotinibe por via oral uma vez ao dia com quatro ciclos de epirrubicina (100 mg/m2) (ou injeção de lipossomas de cloridrato de doxorrubicina 30 mg/m2) e ciclofosfamida (600 mg/m2) por via intravenosa, uma vez a cada 3 semanas, seguido de quatro ciclos de docetaxel (100 mg/m2) por via intravenosa, uma vez a cada 3 semanas (ou 12 ciclos semanais de nab-paclitaxel 120 mg/m2) . A redução da dosagem de pirotinibe é permitida de 400 mg para 320 mg ou 240 mg se ocorrerem EAs relacionados ao pirotinibe. No Braço 2 (controle), o Pirotinibe será substituído por 400 mg de placebo fornecido pela mesma empresa farmacêutica.

Em todos os braços, a resposta clínica será avaliada por ressonância magnética de mama. O endpoint primário será avaliado com as amostras patológicas embebidas em parafina coletadas da cirurgia. O envio de amostras de tumor para os estudos científicos correlativos será opcional para todos os pacientes. Para pacientes que concordam, seções patológicas de amostra de biópsia antes do tratamento (depois que o paciente assinou o formulário de consentimento e foi rastreado para elegibilidade) e seções patológicas de amostra de doença residual da cirurgia após a conclusão do tratamento são coletadas. Além disso, uma amostra de sangue coletada após a randomização (antes do início da terapia do estudo e após a conclusão da terapia neoadjuvante) também será necessária para os estudos correlativos.